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ART und Empfängnis/Schwangerschaft
ART und Empfängnis/Schwangerschaft: Was wissen wir heute?
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Schwangere sind bekanntlich aufgrund des potenziellen Risikos für das ungeborene Kind systematisch von der Teilnahme an klinischen Studien mit neuartigen HIV-Therapien ausgeschlossen. Dieser Ausschluss ist zwar aufgrund des beträchtlichen Risikos begründet, führt aber dazu, dass Daten über die Verwendung eines neuen Wirkstoffs bei schwangeren oder stillenden Frauen erst mit erheblicher Verzögerung verfügbar werden. Tatsächlich dauert es nach der Zulassung eines neuen ART-Wirkstoffs durchschnittlich 6 bzw. 8 Jahre, bis die ersten Daten zu Schwangerschaft bzw. Stillzeit vorliegen. Zudem beziehen sich die ersten Daten eher auf die Pharmakokinetik als auf die Sicherheit und Wirksamkeit.

Infolgedessen ist bei der Verordnung solcher Wirkstoffe an Frauen, die schwanger werden, so gut wie nichts über die Risiken für das ungeborene Kind oder die Frauen selbst bekannt. In der Schwangerschaft können verschiedene physiologische Veränderungen die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik mancher Wirkstoffe verändern, was sich üblicherweise in einer verstärkten Wirkstoff-Clearance und einer verringerten Exposition äußert – die Arzneimittel wirken daher unter Umständen weniger gut. Ohne Daten zu diesen Auswirkungen sind Schwangere dem Risiko ausgesetzt, dass Interventionen mit negativen Konsequenzen vorgenommen werden, eine unzureichende Behandlung und/oder keine Prävention von Erkrankungen der Schwangeren erfolgen. Diese Datenlücken werfen wiederum wichtige ethische Bedenken auf der Seite der Angehörigen der medizinischen Fachkreise auf, die sich für die bestmögliche Versorgung unserer Patienten einsetzen und sich um einen angemessenen Schutz vor arzneimittelbedingten Risiken, einen angemessenen Zugang zu wirksamen Medikamenten und um eine angemessene Erhaltung der Gesundheit der Schwangeren selbst und nicht nur des ungeborenen bzw. geborenen Kindes bemühen.

Update zu Neuralrohrdefekten (NTDs) bei ARV-Exposition in der Tsepamo-Studie, Botswana
Eine der mit Spannung erwarteten Präsentationen bei der AIDS 2020 war die neueste Analyse der Tsepamo-Kohorte, in der Daten von Teilnehmerinnen an diesem laufenden und sehr umfassenden Überwachungsprogramm in Botswana aus einem weiteren Jahr berücksichtigt werden.

Im Mai 2018 wurde in der Tsepamo-Studie überraschend ein Zusammenhang zwischen der Anwendung von Dolutegravir (DTG) bei der Empfängnis und NTDs festgestellt. Die Prävalenz von NTDs war bei Neugeborenen, deren Mütter bei der Empfängnis DTG anwendeten, signifikant höher als bei Efavirenz (EFV) (0,9 % gegenüber 0,1 %). Auf der IAS 2019 wurde ein nachfolgendes Update der Tsepamo-Studie unter Verwendung eines erweiterten Datensatzes bis März 2019 vorgestellt und zeigte eine geringere Prävalenz von NTDs im Zusammenhang mit der DTG-Exposition bei der Empfängnis (0,3 % vs. 0,1 % bei EFV), der Unterschied von 0,2 % (95%-KI: 0,01–0,59) war aber nach wie vor statistisch signifikant.

Bei der AIDS 2020, berichtete Rebecca Zash, MD, dass zwischen März 2019 und April 2020 weitere 39.200 Geburten erfasst wurden, was die Anzahl der Entbindungen auf insgesamt 158.244 erhöht. Von 28 neuen Fällen mit NTDs waren 2 mit der DTG-Exposition bei der Empfängnis und 1 mit der DTG-Exposition in der Schwangerschaft assoziiert. Bei Frauen, die bei der Empfängnis DTG erhielten, ist die Prävalenz von NTDs auf 0,19 % gesunken (7 Fälle von NTDs unter 3591 Entbindungen). Die Prävalenz von NTDs bei Frauen, die bei der Empfängnis andere ART erhielten, betrug 0,1 %, und der Unterschied von 0,09 % (95%-KI: -0,03 % bis 0,30 %) ist nicht länger statistisch signifikant.

Virologische Suppression und Mutter-Kind-Übertragungsraten bei Anwendung von DTG vs. EFV in der Schwangerschaft
In Anbetracht des Mangels an Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von DTG in der Schwangerschaft präsentierte Sumbul Fatima Asif, MD, die Ergebnisse einer Metaanalyse von 5 kürzlich durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien bei Schwangeren zum Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen DTG und EFV. An den Studien DolPHIN-1 und DolPHIN-2, IMPAACT 2010, ADVANCE und NAMSAL nahmen insgesamt 1074 Schwangere teil. In den Studien NAMSAL und ADVANCE wurden die Frauen kurz nach der Empfängnis aufgenommen, während bei den Frauen in den Studien IMPAACT 2010 und DolPHIN die Schwangerschaft bereits bis über das zweite Trimenon hinaus fortgeschritten war.

Trotz der ähnlichen Sicherheitsprofile erzielten bei der Anwendung von DTG mehr Frauen eine Virussuppression. Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Rate der HIV-Übertragungen von Mutter zu Kind bei einer ART auf Basis von DTG vs. EFV (1 % bzw. 0 %; P = 0,17). Alle 5 Fälle mit HIV-Übertragung von Mutter zu Kind traten in den DTG-Armen der Studien auf (2 Fälle in der IMPAACT 2010 und 3 Fälle in der DolPHIN-2).

Fazit
Diese beiden Präsentationen liefern – 7 Jahre nach der ersten Zulassung durch die FDA – wichtige neue Details zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von DTG bei der Empfängnis und in der Schwangerschaft. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Wirkstoffes bei der Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung von HIV scheinen mit der Sicherheit und Wirksamkeit anderer gängiger ART-Regimes, insbesondere der EFV-basierten Therapie, vergleichbar zu sein. In der Tsepamo-Studie war die Exposition gegenüber DTG etwa zum Zeitpunkt der Empfängnis in dieser Kohorte von Frauen, die keine Folsäure-Supplementierung erhielten, im Vergleich zu anderen ARVs mit einem leicht, aber nicht signifikant erhöhten Risiko von NTDs verbunden.

Um es mit den Worten von Rebecca Zash zu sagen, denen ich voll und ganz beipflichte: „Frauen sind keine Nischengruppe. Um die Gleichstellung der Geschlechter zu wahren, sind Daten zur Sicherheit in der Schwangerschaft erforderlich. Wenn wir Frauen die Teilnahme an Studien vorenthalten, enthalten wir ihnen auch den Schutz vor.“

Ihre Gedanken
Was halten Sie von der Aufnahme von Schwangeren oder von Frauen, die schwanger werden möchten, in klinische Studien mit neuartigen ART-Wirkstoffen? Haben Sie die neueste Leitlinie aus dem PHASES-Projekt (Pregnancy and HIV/AIDS: Seeking Equitable Study) gelesen? Sie können sich an der Diskussion beteiligen, indem Sie einen Kommentar veröffentlichen und Ihre Erfahrungen mit der Behandlung von Frauen mit Kinderwunsch teilen.

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1.

Im Rahmen des PHASES-Projekts wurde empfohlen, dass bei der Erstellung des Designs klinischer Studien zu HIV proaktiv versucht werden sollte, schwangere Frauen einzubeziehen, anstatt sie auszuschließen.

Befürworten Sie die Aufnahme schwangerer Frauen in die meisten klinischen Studien zu HIV?

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