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Commento: studi ART
La mia opinione su 3 report interessanti sulla ART da AIDS 2020: Virtual

Released: September 08, 2020

Expiration: September 07, 2021

José R. Arribas
José R. Arribas, MD
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NAMSAL ANRS 12313
Uno degli studi più interessanti sulla ART nei pazienti naïve al trattamento presentato alla recente Conferenza internazionale sullAIDS 2020 (AIDS 2020: Virtual) era lo studio NAMSAL ANRS 12313 condotto in Camerun che confrontava dolutegravir (DTG) (n = 310) con efavirenz (EFV) a bassa dose (400 mg) (n = 303), ciascuno in associazione con la coppia di NRTI tenofovir disoprossil fumarato (TDF)/lamivudina (3TC). Lendpoint primario è stato illustrato in precedenza e gli sperimentatori hanno fornito un aggiornamento alla Settimana 96 in occasione della conferenza. Questo studio è interessante poiché, a differenza di quanto accade in molti altri—in particolare gli studi di registrazione—la popolazione di pazienti era caratterizzata da una conta di cellule CD4+ complessivamente bassa (conta mediana cellule CD4+: 281 cellule/mm³) e livelli elevati di HIV-1 RNA (~ 66% con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e ~ 30% con HIV-1 RNA ≥ 500.000 copie/ml). Alla Settimana 96, il 74% dei pazienti che ricevevano DTG e il 72% dei pazienti che ricevevano EFV presentavano HIV-1 RNA < 50 copie/ml; la differenza fra I due gruppi non era statisticamente significativa. I tassi di soppressione virologica, secondo i criteri OMS di HIV-1 RNA < 1000 copie/ml, erano dell84% e dell82% nei gruppi DTG ed EFV, rispettivamente. Questo risultato è particolarmente sorprendente poiché I pazienti in entrambi i bracci di trattamento avevano un livello relativamente elevato di resistenza agli NNRTI (6,1% in ciascun braccio; la maggioranza di questi 35/37 presentava una resistenza primaria a EFV). I risultati di questo studio evidenziano che le nostre conoscenze su come trattare I pazienti con infezione da HIV avanzata sono ancora relativamente scarse. Nonostante i tassi di soppressione virologica siano elevati in entrambi i bracci di trattamento, nel sottogruppo di pazienti con HIV-1 RNA > 100.000 copie/ml al basale i tassi di soppressione virologica per HIV-1 alla Settimana 48 < 50 copie/ml erano del 66,2% con DTG e del 61,5% con EFV 400 mg (differenza per trattamento: 4,7%; IC 95%: da -4,6% a 14,0%). I risultati di studi clinici come questo che arruola una grande popolazione di pazienti con carica virale elevata e bassa conta di cellule CD4+ al basale sottolineano la necessità di ottenere più dati in questa popolazione di pazienti. Uno studio di questo tipo in corso è il Late Presenter Treatment Optimization Study (LAPTOP) (Studio di ottimizzazione del trattamento per pazienti con presentazione tardiva) che confronta bictegravir/tenofovir alafenamide/emtricitabina vs darunavir/cobicistat/tenofovir alafenamide/emtricitabina nei pazienti con infezione da HIV avanzata.

P011
In un altro report molto interessante da AIDS 2020: Virtual, gli sperimentatori hanno presentato i risultati dello studio P011 di fase IIb randomizzato che confrontava la duplice terapia con islatravir (inibitore sperimentale innovativo della traslocazione della trascrittasi inversa nucleosidica) + doravirina (DOR) vs DOR + 3TC/TDF in 120 adulti naïve agli ARV. In questo studio, i pazienti sono stati inizialmente randomizzati per ricevere DOR + 3TC + islatravir a una delle tre dosi—0,25, 0,75 o 2,25 mg una volta al giorno—o un regime di controllo di COR + 3TC/TDF. I pazienti nei gruppi di islatravir con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla Settimana 24 hanno interrotto il trattamento con 3TC e proseguito con la terapia doppia con DOR + islatravir. Unanalisi con lalgoritmo FDA Snapshot alla Settimana 48 ha dimostrato i tassi seguenti di insuccesso virologico, come definito dal protocollo, per braccio di trattamento (HIV-1 RNA > 50 copie/ml):

  • DOR + islatravir 0,25 mg: 6.9% (2/29)
  • DOR + islatravir 0,75 mg: 6.7% (2/30)
  • DOR + islatravir 2,25 mg: 3.2% (1/31)
  • DOR + 3TC/TDF: 3.2% (1/31)

Due pazienti in ciascuno dei bracci di islatravir a bassa dose e un paziente nel braccio di controllo della triplice terapia hanno evidenziato un rimbalzo virologico, 1 paziente nel braccio di islatravir 2,25 mg non ha risposto al trattamento. È interessante notare come fra i soggetti con insuccesso virologico definito da protocollo, tutti avessero HIV-1 RNA < 80 copie/ml allanalisi di conferma. Pertanto non è stato possibile eseguire la genotipizzazione per le mutazioni di farmacoresistenza. Questi pazienti quindi rispettano i criteri di insuccesso virologico ma presentano livelli virali molto bassi. Lo studio è interessante poiché gli studi iniziali sulla terapia ART duplice condotti finora includevano un INSTI o un PI potenziato. In questo caso, risulta che islatravir funge da "backbone" del regime. Nonostante DOR sembri avere una barriera superiore alla resistenza rispetto a EFV o rilpivirina, normalmente si evidenzia una qualche resistenza allinsuccesso virologico. Attendo di vedere i risultati del programma di fase II che valuta la duplice terapia con DOR + islatravir 0,75 mg.

GHESKIO
Lo studio finale che desidero inserire in questo commento è un report dalla ampia coorte GHESKIO ad Haiti. In questa analisi, gli sperimentatori hanno incluso 1017 pazienti che hanno evidenziato insuccesso virologico con un regime di prima linea di EFV/3TC/TDF allo scopo di valutare gli esiti in base al fatto che il medico si attenesse alle linee guida OMS in merito alla modifica della coppia di NRTI basata su TDF in regimi di seconda linea basati su PI (atazanavir o lopinavir). Secondo le raccomandazioni dellOMS, se un paziente evidenziava un insuccesso virologico in un regime di prima linea che comprendeva una coppia di NRTI contenenti TDF, il TDF doveva essere sostituito da zidovudina nel regime di seconda linea. I risultati di questa analisi sono stati sorprendenti nei pazienti che hanno continuato a ricevere TDF/3TC (non-switcher; 733/1017 72%), poiché hanno ottenuto esiti migliori in quasi tutti i parametri rispetto ai pazienti che sono passati a zidovudina/3TC (switcher). Il tasso di ritenzione in cura era simile fra i due gruppi, circa l83%. Tuttavia, fra quelli con una misurazione della carica virale a ≥ 12 mesi, I non-switcher presentavano un tasso significativamente più elevato di soppressione virologica nella prima valutazione HIV-1 RNA registrata a ≥ 12 mesi rispetto a coloro che erano passati a zidovudina/3TC (52,7% vs 36,0% con HIV-1 RNA < 200 copie/ml, rispettivamente; P < 0,001). In unanalisi multivariata, lodds ratio per HIV-1 RNA < 200 copie/ml al primo test della carica virale a ≥ 12 mesi di trattamento nei non-switcher rispetto agli switcher era di 2,08 (IC 95%: 1.46-2.97). Gli sperimentatori hanno suggerito che la differenza nei tassi di soppressione virologica nelle 2 strategie potrebbe derivare dalla minore aderenza al trattamento con zidovudina due volte al giorno vs TDF una volta al giorno e alla tollerabilità inferiore di zidovudina vs TDF. Lodds ratio per laderenza al trattamento di 12 mesi (in base ai dati di rinnovo della prescrizione in farmacia) ≥ 90% nei non-switcher vs switcher era di 1,53 (IC 95%: 1.11-2.11). I risultati di questa analisi evidenziano che stiamo ancora imparando come selezionare in modo ottimale gli NRTI nelle linee di terapia successive alla prima. In precedenza è stato dimostrato che lefficacia del riutilizzo di TDF è spesso simile a quella del passaggio a un nuovo NRTI. I dati della coorte GHESKIO sono interessanti perché mostrano che lefficacia antivirale non è solo legata allattività dei farmaci impiegati ma anche alla comodità e alla tollerabilità del regime.

Le vostre opinioni
Cosa ne pensa dei risultati di questi 3 studi? Quali studi presentati ad AIDS 2020: Virtual ha trovato più convincenti? Partecipi alla discussione pubblicando un commento e condividendo la Sua esperienza su quanto le comunicano i Suoi pazienti in merito ai loro desideri per le future strategie di trattamento dellHIV.

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