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Type 2 diabetes and obesity 2025 ADA highlights
Ampliamento delle opzioni di trattamento per il diabete di tipo 2 e il sovrappeso/l'obesità: Momenti salienti del convegno annuale dell'ADA del 2025

Released: July 15, 2025

Expiration: July 14, 2026

Martin J. Abrahamson
Martin J. Abrahamson, MD, FACP
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Di recente ho partecipato all'85ª sessione scientifica dell'American Diabetes Association (convegno annuale dell'ADA 2025), durante la quale sono stati presentati alcuni dati interessanti; in particolare, riguardanti l'uso degli agonisti del recettore GLP-1 per la perdita di peso nei pazienti con o senza diabete di tipo 2 (T2D). È stato presentato un aggiornamento sulla semaglutide orale e sui suoi effetti sugli esiti cardiovascolari, dati sull'insulina basale settimanale e altri dati interessanti sul problema dell'ipercortisolismo in alcuni pazienti con diabete di tipo 2.

Benefici cardiovascolari con gli agonisti del recettore GLP-1
Vorrei iniziare ricordandovi i benefici cardiovascolari associati agli agonisti del recettore GLP-1. Gli iniettabili a lunga durata d'azione come dulaglutide, semaglutide e liraglutide riducono gli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio o con malattia cardiovascolare accertata. Nel convegno annuale dell'ADA del 2025, lo studio di fase III SOUL, uno studio sugli esiti cardiovascolari a lungo termine, ha evidenziato che la semaglutide orale era associata a una riduzione del 14% degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto al placebo nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di malattie cardiovascolari. Questo endpoint primario composito MACE comprendeva decesso correlato a cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. È interessante notare che, una volta individuato solo l'endpoint dell'infarto miocardico non fatale, si è osservata una riduzione del 26% di questo singolo esito con semaglutide orale rispetto al placebo. Questi risultati continuano ad ampliare le opzioni terapeutiche disponibili che comportano contemporaneamente effetti ipoglicemizzanti e benefici per il sistema cardiovascolare per specifiche popolazioni di pazienti.

Nuove terapie per diabete di tipo 2 e sovrappeso o obesità

Ora vorrei considerare i nuovi agenti che si stanno rivelando promettenti nel trattamento del sovrappeso, dell'obesità e del diabete di tipo 2. Lo studio di fase III ACHIEVE-1 ha valutato l'efficacia dell'agonista del recettore GLP-1-orale, non peptidico e a piccole molecole, orforglipron (3 mg, 12 mg o 36 mg) rispetto al placebo in pazienti con diabete di tipo 2 di recente diagnosi e sovrappeso o obesità. I pazienti avevano precedentemente ricevuto un trattamento per il diabete di tipo 2 basato esclusivamente su dieta ed esercizio fisico e presentavano un valore di emoglobina glicata (A1C) compreso tra 7,0% e 9,5%, e un indice di massa corporea (BMI) ≥23 kg/m2. L'endpoint primario di questo studio era la variazione dell'A1C alla settimana 40, mentre un endpoint secondario chiave includeva la variazione percentuale del peso corporeo totale alla settimana 40.

Lo studio ha rilevato una significativa riduzione dell'A1C con orforglipron rispetto al placebo. Inoltre, l'orforglipron 36 mg è stato associato a una riduzione di circa l'1,50% dell'A1C rispetto a una riduzione dello 0,41% con il placebo. Questa piccola riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo è prevedibile. In termini di variazione del peso corporeo totale, orforglipron 36 mg ha portato a una riduzione del peso corporeo del 7,6% rispetto a una riduzione dell'1,7% con il placebo. È interessante notare che fino al 61% dei pazienti ha raggiunto una perdita di peso di 5% o più, fino al 30% ha raggiunto una riduzione di peso del 10% o più, e fino al 10% ha raggiunto una perdita di peso del 15% o più con orforglipron.

Un altro studio di interesse condotto in occasione del convegno annuale dell'ADA del 2025 ha esaminato la combinazione terapeutica di cagrilintide orale e semaglutide. La cagrilintide è un analogo dell'amilina umana a lunga durata d'azione, e l'amilina è un peptide secreto insieme all'insulina dalle cellule β del pancreas. Inoltre, i primi studi sulla cagrilintide hanno riportato alcuni risultati in termini di perdita di peso e lo studio di fase IIIa REDEFINE 2 l'ha studiata in combinazione con semaglutide in pazienti con diabete di tipo 2 e sovrappeso o obesità. Gli endpoint coprimari erano la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione di peso ≥5% e la variazione percentuale del peso corporeo alla settimana 68. Gli endpoint secondari chiave includevano modifiche nelle misure glicemiche e nella sicurezza. La combinazione di cagrilintide più semaglutide ha portato a una riduzione di quasi il 14% del peso corporeo totale alla settimana 68 rispetto a 3% riduzione con placebo. Inoltre, l'84% dei pazienti nel braccio di trattamento ha raggiunto una perdita di peso ≥5% contro il 31% dei pazienti nel braccio placebo che hanno raggiunto ≥5% di perdita di peso. Quasi il 25% dei pazienti ha raggiunto una perdita di peso ≥20% con cagrilintide più semaglutide rispetto a < 1% con placebo. Esaminando i parametri glicemici, il 74% dei pazienti nel braccio di trattamento aveva un valore di A1C ≤6,5 rispetto a circa il 7% di quelli nel gruppo placebo.

Poi si è analizzato lo studio di fase III REDEFINE 1 su cagrilintide più semaglutide rispetto al placebo nei pazienti sovrappeso o obesi senza diabete di tipo 2. Ancora una volta, gli endpoint coprimari erano la variazione del peso corporeo totale e la percentuale di pazienti con una perdita di peso totale di ≥5%. Alla fine di questo studio di 68 settimane, oltre l'80% dei pazienti trattati con cagrilintide più semaglutide ha raggiunto una perdita di peso ≥5%, il 66% ha raggiunto una perdita di peso ≥10%, e il 44% ha raggiunto una perdita di peso ≥15%. Questi dati sono piuttosto impressionanti, soprattutto se si considera che la riduzione media del peso corporeo totale alla settimana 68 è stata del 20% nel braccio di trattamento rispetto al 3% nel braccio placebo.

Il maridebart cafraglutide, somministrato una volta al mese, è un nuovo farmaco che combina l'antagonismo del recettore GIP con l'agonismo del recettore GLP-1. La sperimentazione di fase II ha arruolato pazienti obesi con o senza diabete di tipo 2. Nella coorte costituita esclusivamente da pazienti con obesità, il trattamento con maridebart cafraglutide ha portato a una riduzione media del peso corporeo variabile dal 12% al 16% rispetto a una riduzione del 3% nel gruppo placebo. Nei soggetti con obesità e diabete di tipo 2, maridebart cafraglutide ha comportato una riduzione media del peso corporeo tra l’8% e il 12%, mentre nel gruppo placebo la riduzione è stata del 2%. Inoltre, i partecipanti a questa coorte hanno visto i loro livelli di A1C scendere fino a 1,6%. A differenza di orforglipron o della combinazione cagrilintide più semaglutide, maridebart cafraglutide è un'iniezione mensile somministrata per via sottocutanea.

Per tutti questi agenti sono stati segnalati eventi avversi a livello gastrointestinale. Gli effetti indesiderati sono simili e i più frequenti includono nausea, diarrea e/o stitichezza, mentre l’utilizzo di dosi più basse di questi agenti è correlato a una minore frequenza di tali eventi avversi. Pertanto, quando si utilizzano queste terapie nella pratica clinica, gli operatori sanitari dovrebbero iniziare con la dose più bassa e aumentarla gradualmente. Con questa strategia si riduce il rischio di persistenza degli eventi avversi. Inoltre, tutti questi agenti stanno ampliando il panorama dei trattamenti per includere più opzioni orali e iniettabili per i pazienti con diabete di tipo 2 e/o obesità o sovrappeso.

Aggiornamenti sul trattamento insulinico e l'ipercortisolismo
Passando all'insulina a somministrazione settimanale, è stato presentato uno studio di rilievo che discuteva di come lo studio di fase III QWINT-1 abbia valutato l'efsitora alfa una volta alla settimana rispetto alla glargine una volta al giorno nei pazienti con diabete di tipo 2 che non avevano ricevuto un precedente trattamento insulinico. Naturalmente l'obiettivo di questo studio, così come degli altri nel programma QWINT, era dimostrare la non inferiorità e sicurezza dell'efsitora alfa rispetto all'insulina standard, in particolare per quanto riguarda l'ipoglicemia. Lo studio QWINT-1 ha preso in esame anche un dosaggio fisso di efsitora alfa, di cui si parla in dettaglio nel documento pubblicato. In conclusione, efsitora alfa sembra essere un'opzione insulinica sicura somministrata una volta alla settimana, in quanto i tassi di ipoglicemia clinicamente significativa e grave sono risultati inferiori con efsitora alfa rispetto a glargine. Sebbene sia stata confermata la non inferiorità, efsitora alfa non è risultata superiore a glargine: l'A1C dei pazienti è diminuita di circa l'1,2% in entrambi i bracci di trattamento alla settimana 52. Pertanto, efsitora alfa è un'opzione insulinica sicura che può essere somministrata una volta alla settimana, caratteristica che ritengo particolarmente attraente per molti pazienti, perché l'onere delle iniezioni giornaliere è un fattore limitante nell'uso dell'insulina per il trattamento del diabete di tipo 2.

Infine, vorrei discutere la questione dell'ipercortisolismo nel diabete di tipo 2. Pubblicato all'inizio di quest'anno e presentato al convegno annuale dell'ADA dello scorso anno, lo studio di fase IV CATALYST ha valutato la prevalenza dell'ipercortisolismo nei pazienti con diabete di tipo 2 difficile da controllare. Lo studio ha definito questa condizione come pazienti con un'A1C compresa tra il 7,5% e l'11,5% e che ricevono ≥3 farmaci antidiabetici, tra gli altri criteri applicabili. I pazienti sono stati sottoposti a screening tramite un test di soppressione con desametasone da 1 mg durante la notte e le relative misurazioni sono state effettuate la mattina successiva. I ricercatori hanno definito la presenza di ipercortisolismo come livelli di cortisolo >1,8 μg/dL, e circa il 24% della popolazione totale soddisfaceva i criteri per l'ipercortisolismo.

Nella seconda parte dello studio, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere il mifepristone, un antagonista del recettore dei glucocorticoidi, oppure un placebo. In questo caso, il mifepristone ha ridotto l'A1C dei pazienti dell'1,5% rispetto allo 0,15% registrato con il placebo. Ciò è piuttosto sorprendente, se si considera che i ricercatori stavano semplicemente somministrando una terapia mirata esclusivamente a trattare l'ipercortisolismo. Inoltre, il miglioramento dell'A1C è stato associato anche a una riduzione dell'uso di altri agenti ipoglicemizzanti e a un piccolo calo del peso corporeo (-4,4 kg). Quindi, ora stiamo esaminando la fisiopatologia del diabete di tipo 2 sotto una luce diversa. Ralph de Fronzo coniò il termine "ominous octet" nel 2009, quando affrontò la fisiopatologia del diabete di tipo 2. L'"ominous octet" affermava che la resistenza all'insulina e la disfunzione delle cellule β sono elementi chiave della fisiopatologia del diabete di tipo 2. Altri componenti importanti di questa fisiopatologia includono l'aumento della lipolisi e del riassorbimento del glucosio nei reni, la disfunzione dei neurotrasmettitori e ora le anomalie del cortisolo che si riscontrano in un sottogruppo di pazienti. Questa nuova evidenza sull'ipercortisolismo nel diabete di tipo 2 ha da allora trasformato l'"ominous octet" in "noxious nine", poiché ora sono 9 le anomalie patofisiologiche associate a questa malattia.

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