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Type 2 diabetes and obesity 2025 ADA highlights
Expandir as opções de tratamento para diabetes tipo 2 e Excesso de Peso/Obesidade: Destaques da Reunião Anual da ADA de 2025

Released: July 15, 2025

Expiration: July 14, 2026

Martin J. Abrahamson
Martin J. Abrahamson, MD, FACP
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Recentemente participei na 85ª Sessão Científica da Associação Americana de Diabetes (reunião anual da ADA de 2025) e foram apresentados alguns dados interessantes; em particular, sobre o uso de agonistas dos recetores de GLP-1 para perda de peso em doentes com ou sem diabetes tipo 2 (DM2). Foi apresentada uma atualização sobre o semaglutido oral e os seus efeitos nos desfechos cardiovasculares, dados sobre insulina basal semanal e outros dados fascinantes sobre a questão do hipercortisolismo em alguns doentes com diabetes tipo 2.

Benefícios cardiovasculares com agonistas dos recetores de GLP-1
Permitam-me que comece por recordar os benefícios cardiovasculares associados aos agonistas dos recetores de GLP-1. Injetáveis de ação prolongada como dulaglutido, semaglutido e liraglutido reduzem eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em doentes com diabetes tipo 2 com elevado risco ou com doença cardiovascular estabelecida. Na reunião anual da ADA de 2025, o estudo de fase III SOUL, que foi um estudo de desfecho cardiovascular de longo prazo, descobriu que o semaglutido oral foi associado a uma redução de 14% em MACE em comparação com o placebo em doentes com diabetes tipo 2 e elevado risco de doença cardiovascular. Este desfecho primário composto de MACE incluiu morte relacionada a problemas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal. Curiosamente, ao analisar apenas o desfecho de enfarte do miocárdio não fatal, houve uma redução de 26% deste único desfecho com semaglutido oral em comparação com o placebo. Estes resultados continuam a expandir as opções de tratamento disponíveis que oferecem benefícios cardiovasculares e de redução simultânea da glicose para populações específicas de doentes.

Novas terapias para diabetes tipo 2 e excesso de peso ou obesidade
Em seguida, quero falar sobre os agentes mais novos que estão a mostrar-se promissores no tratamento de excesso de peso, obesidade e diabetes tipo 2.  O estudo de fase III ACHIEVE-1 avaliou o agonista dos recetores de GLP-1 oral, não peptídico e de molécula pequena, orforglipron (3 mg, 12 mg ou 36 mg) versus placebo em doentes com diabetes tipo 2 recém-diagnosticada e excesso de peso ou obesidade. Os doentes que receberam anteriormente tratamento para diabetes tipo 2 apenas com dieta e exercício tiveram um A1C de 7,0% para 9,5%, e um IMC ≥23 kg/m2. O desfecho primário deste estudo foi a alteração da A1C na Semana 40, e um desfecho secundário importante incluiu a alteração percentual no peso corporal total na Semana 40.

O estudo relatou uma redução significativa na A1C com orforglipron em comparação com o placebo. Além disso, orforglipron 36 mg foi associado a uma redução de aproximadamente 1,50% na A1C em comparação com uma redução de 0,41% com placebo. Esta pequena redução observada em doentes tratados com placebo é esperada. Em termos de alteração no peso corporal total, orforglipron 36 mg levou a uma redução de 7,6% no peso corporal, em comparação com uma redução de 1,7% com o placebo. Importa referir que até 61% dos doentes obtiveram uma perda de peso de 5% ou mais, até 30% obtiveram uma perda de peso de 10% ou mais, e até 10% obtiveram uma perda de peso de 15% ou mais com orforglipron.

Outro estudo de interesse na reunião anual da ADA de 2025 analisou o regime combinado de cagrilintide oral mais semaglutido. O cagrilintide é um análogo de amilina humana de ação prolongada, e a amilina é um peptídeo cosecretado com insulina pelas células β do pâncreas. Além disso, estudos iniciais com cagrilintide relataram alguma perda de peso, e o estudo de fase IIIa REDEFINE 2 a estudou em combinação com semaglutido em doentes com diabetes tipo 2 e excesso de peso ou obesidade. Os desfechos coprimários foram a percentagem de doentes que obtiveram uma redução de peso ≥5% e a variação percentual no peso corporal na Semana 68. Os principais desfechos secundários incluíram alterações nas medidas glicémicas e na segurança. O uso de cagrilintide mais semaglutido levou a uma redução de quase 14% no peso corporal total na semana 68 em comparação com uma redução de 3% com placebo. Além disso, 84% dos doentes no grupo de tratamento obtiveram perda de peso ≥5% em comparação com 31% dos doentes no grupo placebo obtiveram perda de peso≥5%. Quase 25% dos doentes obtiveram uma perda de peso ≥20% com cagrilintide mais semaglutido em comparação com < 1% com placebo. Ao analisar as medidas glicémicas, 74% dos doentes no grupo de tratamento apresentaram A1C ≤6,5, em comparação com aproximadamente 7% daqueles no grupo placebo.

Em seguida, houve o estudo de fase III REDEFINE 1 de cagrilintide mais semaglutido versus placebo em doentes com excesso de peso ou obesidade sem diabetes tipo 2. Mais uma vez, os desfechos coprimários foram a mudança no peso corporal total e a percentagem de doentes com perda de peso total ≥5%. No final deste estudo de 68 semanas, mais de 80% dos doentes tratados com cagrilintide mais semaglutido obtiveram perda de peso ≥5%, 66% obtiveram perda de peso ≥10%, e 44% obtiveram perda de peso ≥15%. Estes dados são bastante surpreendentes, especialmente se tivermos em conta que a redução média no peso corporal total na semana 68 foi de 20% no grupo de tratamento em comparação com 3% no grupo placebo.

O maridebart cafraglutide, administrado uma vez por mês, é um novo medicamento que combina o antagonismo do recetor de GIP com o agonismo dos recetores de GLP-1. O estudo de fase II incluiu doentes com obesidade com ou sem diabetes tipo 2. Na coorte de obesidade apenas, o tratamento com maridebart cafraglutide levou a uma redução média de 12% a 16% no peso corporal em comparação com 3% com placebo. Entre aqueles com obesidade e diabetes tipo 2, o maridebart cafraglutide levou a uma redução média de 8% para 12% no peso corporal em comparação com 2% com placebo. Além disso, os participantes nesta coorte viram os seus níveis de A1C caírem até 1,6%. Ao contrário do orforglipron ou da combinação de cagrilintide mais semaglutido, o maridebart cafraglutide é uma injeção mensal administrada por via subcutânea.

Todos estes agentes tiveram eventos adversos gastrointestinais relatados. São semelhantes, sendo as náuseas, diarreia, e/ou obstipação os eventos adversos mais frequentemente relatados, e doses mais baixas destes agentes estão associadas a eventos adversos menos frequentes. Portanto, ao usar estas terapias na sua prática, os profissionais de saúde devem começar com a dose mais baixa e aumentá-la gradualmente. Com esta estratégia, o risco de persistência de eventos adversos é reduzido. Além disso, todos estes agentes estão a expandir o cenário de tratamento para incluir mais opções orais e injetáveis para doentes com diabetes tipo 2 e/ou obesidade ou excesso de peso.

Atualizações no Tratamento com Insulina e Hipercortisolismo
Passando para a insulina uma vez por semana, foi apresentado um estudo específico que discutiu como o estudo de fase III QWINT-1 avaliou a administração de efsitora alfa uma vez por semana versus glargina uma vez ao dia em doentes com diabetes tipo 2 que não receberam tratamento prévio com insulina. É claro que o objetivo deste estudo, juntamente com outros no programa QWINT, era mostrar a sua não inferioridade e segurança em comparação com a insulina padrão, em particular em relação à hipoglicemia. Agora, o QWINT-1 também analisou uma dose fixa de efsitora alfa, que é discutida em detalhes no artigo publicado. O ponto principal aqui é que a efsitora alfa parece ser uma opção segura de insulina administrada uma vez por semana, já que as taxas de hipoglicemia clinicamente significativa e grave foram inferiores com efsitora alfa em comparação com glargina. Embora a não inferioridade tenha sido confirmada, a efsitora alfa não foi considerada superior à glargina— os valores de A1C dos doentes diminuíram em aproximadamente 1,2% em ambos os braços de tratamento na Semana 52. Portanto, a efsitora alfa é uma opção segura de insulina que pode ser administrada uma vez por semana, o que acredito que será interessante para muitos doentes, porque o peso das injeções diárias é um fator limitante no uso de insulina para tratar a diabetes tipo 2.

Por fim, gostaria de discutir a questão do hipercortisolismo na diabetes tipo 2. Publicado no início deste ano e apresentado na reunião anual da ADA do ano passado, o estudo de fase IV CATALYST avaliou a prevalência de hipercortisolismo em doentes com diabetes tipo 2 de difícil controlo. O estudo definiu isto como doentes com A1C de 7,5% a 11,5% e a receber ≥3 agentes para diabetes, entre outros critérios aplicáveis. Os doentes foram examinados utilizando um teste de supressão de dexametasona 1 mg durante a noite e as medidas foram tomadas na manhã seguinte. Os investigadores definiram a presença de hipercortisolismo como níveis de cortisol >1,8μg/dL, e aproximadamente 24% da população total cumpria aos critérios de hipercortisolismo.

A segunda parte do estudo randomizou estes indivíduos para serem tratados com mifepristona, um antagonista dos recetores de glicocorticoide, ou placebo. Neste caso, a mifepristona reduziu os valores de A1C dos doentes em 1,5%, em comparação com uma redução de 0,15% no grupo placebo. Isto é bastante surpreendente, considerando que os investigadores estavam simplesmente a administrar uma terapia que abordava o problema do hipercortisolismo. Além disso, a melhoria da A1C também foi associada a uma redução no uso de outros agentes redutores de glicose e a uma pequena queda no peso corporal (-4,4 kg). Assim, estamos agora a olhar para a fisiopatologia da diabetes tipo 2 sob uma luz diferente. Ralph de Fronzo cunhou o termo “octeto sinistro” em 2009, quando abordou a fisiopatologia da diabetes tipo 2. O octeto sinistro afirmou que a resistência à insulina e a disfunção das células β são funções essenciais da fisiopatologia da diabetes tipo 2. Outros componentes importantes desta fisiopatologia incluem aumento da lipólise e reabsorção de glicose nos rins, disfunção dos neurotransmissores e agora anormalidades do cortisol que são encontradas num subconjunto de doentes. Estas evidências emergentes sobre o hipercortisolismo na diabetes tipo 2 mudaram o “octeto sinistro” para as “nove nocivas”, pois agora há 9 anormalidades fisiopatológicas associadas a esta doença.

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