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Type 2 diabetes and obesity 2025 ADA highlights
Ampliación de las opciones de tratamiento para la diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad: Aspectos destacados de la Junta Anual de la ADA de 2025

Released: July 15, 2025

Expiration: July 14, 2026

Martin J. Abrahamson
Martin J. Abrahamson, MD, FACP
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Recientemente asistí a la 85.ª Sesión Científica de la Asociación Estadounidense de Diabetes (junta anual de la ADA de 2025) y se presentaron algunos datos interesantes, especialmente sobre el uso de agonistas del receptor GLP-1 para la pérdida de peso en pacientes con o sin diabetes tipo 2 (DT2). Se presentaron novedades sobre la semaglutida oral y sus efectos sobre los resultados cardiovasculares, datos sobre la insulina basal semanal y otros datos fascinantes sobre el tema del hipercortisolismo en algunos pacientes con diabetes tipo 2.

Beneficios cardiovasculares de los agonistas del receptor GLP-1
Permítanme comenzar recordándoles los beneficios cardiovasculares asociados con los agonistas del receptor GLP-1. Los inyectables de acción prolongada como dulaglutida, semaglutida y liraglutida reducen los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en pacientes con diabetes tipo 2 que tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular o que ya la padecen. En la junta anual de la ADA de 2025, el ensayo SOUL de fase III —que fue un estudio de resultados cardiovasculares a largo plazo— demostró que la semaglutida oral estaba asociada con una reducción del 14 % en MACE frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Este criterio de valoración principal compuesto de MACE incluía la muerte relacionada con enfermedades cardiovasculares, el infarto de miocardio no mortal y el accidente cerebrovascular no mortal. Curiosamente, al analizar únicamente el resultado final de infarto de miocardio no fatal, se observó una reducción del 26 % de este único resultado con semaglutida oral frente a placebo. Estos resultados continúan ampliando las opciones de tratamiento disponibles que tienen beneficios simultáneos de reducción de glucosa y cardiovascular para poblaciones específicas de pacientes.

Nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2 y el sobrepeso o la obesidad
A continuación, quisiera hablar sobre los agentes más nuevos que están demostrando ser prometedores en el tratamiento del sobrepeso, la obesidad y la diabetes tipo 2. El ensayo de fase III ACHIEVE-1 evaluó el agonista oral del receptor GLP-1 de molécula pequeña y no peptídica orforglipron (3 mg, 12 mg o 36 mg) frente a placebo en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad. Los pacientes que previamente habían recibido tratamiento para la diabetes tipo 2 con solo dieta y ejercicio tenían una A1C de 7,0 % a 9,5 %, y un IMC de ≥23 kg/m2. El criterio de valoración principal de este estudio era el cambio en la A1C en la semana 40, y un criterio de valoración secundario clave incluía el cambio porcentual en el peso corporal total en la semana 40.

El estudio mostró una reducción significativa en A1C con orforglipron en comparación al placebo. Además, orforglipron 36 mg se asoció con una reducción de aproximadamente el 1,50 % en la A1C frente a una reducción del 0,41 % con placebo. Esta pequeña reducción observada en pacientes tratados con placebo estaba prevista. En términos de cambio en el peso corporal total, orforglipron 36 mg condujo a una reducción del 7,6 % en el peso corporal en comparación con una reducción del 1,7 % con placebo. Reviste interés el hecho de que el 61 % de los pacientes lograron una pérdida de peso de 5 % o más; hasta el 30 % logró una pérdida de peso del 10 % o más, y hasta el 10 % logró una pérdida de peso del 15 % o más con orforglipron.

Otro estudio de interés de la junta anual de la ADA de 2025 analizó el régimen de combinación de cagrilintida oral más semaglutida. La cagrilintida es un análogo de la amilina humana de acción prolongada, y la amilina es un péptido cosecretado con la insulina de las células β del páncreas. Además, los primeros estudios con cagrilintida mostraron algunos logros en pérdida de peso, y el ensayo de fase IIIa REDEFINE 2 la estudió en combinación con semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad. Los criterios de valoración coprimarios eran el porcentaje de pacientes que lograron una reducción de peso ≥5 % y el cambio porcentual en el peso corporal en la semana 68. Los criterios de valoración secundarios clave incluían cambios en las medidas de glucemia y seguridad. La combinación de cagrilintida más semaglutida se tradujo en una reducción de casi el 14 % en el peso corporal total en la semana 68 en comparación con un 3 % de reducción con placebo. Además, el 84 % de los pacientes en el grupo de tratamiento lograron una pérdida de peso ≥5 %, frente al 31 % de los pacientes en el grupo placebo que lograron ≥5 % pérdida de peso. Casi el 25 % de los pacientes lograron una pérdida de peso de ≥20 % con cagrilintida más semaglutida frente a < 1 % con placebo. Al observar las medidas de glucemia, el 74 % de los pacientes en el grupo de tratamiento tenían una A1C de ≤6,5 en comparación con aproximadamente 7 % de aquellos en el grupo placebo.

Luego se realizó el ensayo de fase III REDEFINE 1 de cagrilintida más semaglutida versus placebo en pacientes con sobrepeso u obesidad sin diabetes tipo 2. Una vez más, los criterios de valoración coprimarios fueron el cambio en el peso corporal total y el porcentaje de pacientes con una pérdida de peso total de ≥5 %. Al final de este estudio de 68 semanas, más del 80 % de los pacientes tratados con cagrilintida más semaglutida lograron una pérdida de peso de ≥5 %; el 66 % logró una pérdida de peso ≥10 %, y el 44 % logró una pérdida de peso de ≥15 %. Estos datos son bastante asombrosos, especialmente si se tiene en cuenta que la reducción media del peso corporal total en la semana 68 fue del 20 % en el grupo de tratamiento frente a 3 % en el grupo de placebo.

La cafraglutida, un medicamento nuevo que se administra una vez al mes, es un antagonismo del receptor GIP con el agonismo del receptor GLP-1. Su ensayo de fase II incluía a pacientes con obesidad con o sin diabetes tipo 2. En la cohorte de obesidad únicamente, el tratamiento con maridebart y cafraglutida provocó una reducción media del peso corporal del 12 % al 16 % en comparación con 3 % con placebo. Entre las personas con obesidad y diabetes tipo 2, la combinación de maridebart y cafraglutida resultó en una reducción media del peso corporal de entre un 8 % y 12% frente al 2 % con placebo. Además, los participantes de esta cohorte vieron disminuir sus niveles de A1C hasta en un 1,6 %. A diferencia de orforglipron o la combinación de cagrilintida más semaglutida, la combinación de maridebart y cafraglutida es una inyección mensual que se administra por vía subcutánea.

Se informó de eventos adversos relacionados con el tracto gastrointestinal en todos estos agentes. Son eventos similares; las náuseas, la diarrea y/o el estreñimiento son los eventos adversos notificados con mayor frecuencia y las dosis más bajas de estos agentes se asocian con eventos adversos menos frecuentes. Por lo tanto, al utilizar estos tratamientos en el ejercicio de su profesión, los profesionales sanitarios deben comenzar con la dosis más baja y aumentarla lentamente. Con esta estrategia se reduce el riesgo de persistencia de los eventos adversos. Además, todos estos agentes están ampliando el panorama del tratamiento para incluir más opciones orales e inyectables para pacientes con diabetes tipo 2 y/u obesidad o sobrepeso.

Novedades sobre el tratamiento con insulina y el hipercortisolismo
Pasando a la insulina una vez por semana, se presentó un estudio en particular que analizaba cómo el ensayo de fase III QWINT-1 evaluó la efsitora alfa una vez por semana frente a la glargina una vez al día en pacientes con diabetes tipo 2 que no habían recibido tratamiento previo con insulina. Por supuesto, el objetivo de este estudio …junto con otros del programa QWINT— era demostrar su no inferioridad y seguridad en comparación con la insulina estándar, en particular con respecto a la hipoglucemia. El estudio QWINT-1 también analizó las dosis fijas de efsitora alfa, que se analiza en detalle en su artículo publicado. La conclusión aquí es que efsitora alfa parece ser una opción de insulina segura administrada una vez por semana, ya que las tasas de hipoglucemia clínicamente significativa y grave fueron menores con efsitora alfa que con glargina. Aunque se confirmó la no inferioridad, no se demostró que efsitora alfa fuera superior a glargina (la A1C de los pacientes disminuyó aproximadamente un 1,2 % en ambos grupos de tratamiento en la semana 52). Por lo tanto, la efsitora alfa es una opción de insulina segura que se puede administrar una vez por semana, algo que creo que resultará interesante a muchos pacientes porque la carga de las inyecciones diarias es un factor limitante en el uso de insulina para tratar la diabetes tipo 2.

Por último, quisiera abordar la cuestión del hipercortisolismo en la diabetes tipo 2. El estudio de fase IV CATALYST, publicado a principios de este año y presentado en la junta anual de la ADA del año pasado, evaluó la prevalencia del hipercortisolismo en pacientes con diabetes tipo 2 difícil de controlar. El estudio definió esto como pacientes con una A1C de 7,5 % a 11,5 % y que recibían ≥3 agentes para la diabetes, entre otros criterios aplicables. Se examinó a los pacientes mediante una prueba de supresión con 1 mg de dexametasona durante la noche y se tomaron medidas a la mañana siguiente. Los investigadores definieron la presencia de hipercortisolismo como niveles de cortisol > 1,8 μg/dL, y aproximadamente el 24 % de la población total cumplía los criterios de hipercortisolismo.

La segunda parte del estudio asignó aleatoriamente a estos individuos para que recibieran tratamiento con mifepristona —un antagonista del receptor de glucocorticoides— o placebo. En este caso, la mifepristona redujo la A1C de los pacientes en un 1,5 % en comparación con una reducción del 0,15 % con placebo. Esto es bastante asombroso, teniendo en cuenta que los investigadores simplemente estaban dando un tratamiento que abordaba el problema del hipercortisolismo. Además, la mejora de la A1C también se asoció con una reducción en el uso de otros agentes reductores de glucosa y una pequeña caída del peso corporal (-4,4 kg). Ahora analizamos la fisiopatología de la diabetes tipo 2 desde una perspectiva diferente. Ralph de Fronzo acuñó el término «octeto ominoso» en 2009 cuando abordó la fisiopatología de la diabetes tipo 2. El octeto ominoso establecía que la resistencia a la insulina y la disfunción de las células β son funciones centrales de la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Otros componentes importantes de esta fisiopatología incluyen aumento de la lipólisis y reabsorción de glucosa en los riñones, la disfunción de los neurotransmisores y, ahora, anomalías del cortisol que se encuentran en un subconjunto de pacientes. Esta evidencia emergente sobre el hipercortisolismo en la diabetes tipo 2 ha cambiado desde entonces el «octeto ominoso» por los «nueve nocivos», ya que ahora hay 9 anomalías fisiopatológicas asociadas con esta enfermedad.

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