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评论：ART研究
我对2020年第23届国际艾滋病大会（线上）中3篇抗病毒治疗（ART）报告的看法

Released: September 02, 2020

Expiration: September 01, 2021

José R. Arribas
José R. Arribas, MD
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NAMSAL ANRS 12313
在最近的第 23 届国际艾滋病大会（线上）中公布的最有意思的对初治患者进行ART治疗研究的项目就是在喀麦隆进行的NAMSAL ANRS 12313研究，其将多替拉韦（DTG）（n = 310）与低剂量依非韦伦（ EFV）（400毫克）（n = 303）对比，两者均分别联合核苷类（NRTI）双药—即替诺福韦（TDF））拉米夫定（3TC）结合使用。因为先前已有对主要终点的报道，因此研究人员在会议上提供了96周的更新数据。该试验很有意思，因为与许多其他试验（尤其是注册试验）相比，该患者人群的特征在于总体CD4 +细胞计数低（中位数CD4 +细胞计数：281细胞/mm³）和HIV-1 RNA水平高（约66％ HIV-1 RNA≥100,000个拷贝/mL和约30％的HIV-1 RNA≥500,000个拷贝/mL）。在第96周时，74%的DTG组的患者和72%的EFV组的患者的HIV-1 RNA <50拷贝/ml；两组之间的差异无统计学意义。根据WHO规定的HIV-1 RNA <1000拷贝/ mL的病毒抑制率标准，DTG和EFV组分别实现了84％和82％的抑制。由于两个治疗组的患者都有较高的原发性非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）耐药性（每组6.1％；其中大多数35/37对EFV呈现原发性耐药），因此这一结果尤其令人惊讶。这项研究的结果表明，对于如何治疗HIV感染严重的患者，我们仍然知之甚少。尽管两个治疗组的病毒抑制率均很高，但在基线HIV-1 RNA> 100,000拷贝/mL的患者亚组中，且在第48周病毒抑制率达到HIV-1 <50拷贝/mL，DTG组为66.2％，EFV （400 mg）组为61.5％（治疗差异：4.7％； 95％置信：-4.6％-14.0％）。此类招募患者中大部分是高基线病毒载量和低基线CD4 +细胞计数的，研究结果凸显了对该患者群体需要更多的数据实证。一项正在进行的此类试验是 LAPTOP 研究（初治严重感染患者的治疗优化研究），该方案比较了艾滋病毒严重感染患者服用比克替拉维/丙酚替诺福韦/恩曲他滨 vs达鲁纳韦/考比司他/丙酚替诺福韦/恩曲他滨。

P011
在 2020年第23届国际艾滋病大会（线上）的另一篇备受关注的报告中，研究人员介绍了 IIb P011 期随机试验的结果，该试验比较了Islatravir（核苷类逆转录酶易位抑制剂类别中的首位研究药物）+多拉韦林（DOR）.vs. DOR+3TC/TDF, 入组人群是120名初治成年患者。在该试验中，患者最初被随机分配接受DOR+3TC + Islatravir 的3种剂量之一—每天一次，0.25、0.75或 2.25 mg—或接受 DOR+3TC/TDF的对照治疗。

在第24周，islatravir组中 HIV-1 RNA <50 拷贝/mL的患者停用 3TC，继续接受DOR+islatravir的二联治疗。 FDA 在第48周的快照分析显示，按治疗组区分的以试验方案为定义的病毒学失败率如下（HIV-1 RNA> 50 拷贝/mL）：
  • DOR+islatravir 0.25 毫克：6.9％(2/29)
  • DOR+islatravir 0.75 毫克：6.7％(2/30)
  • DOR+islatravir 2.25 毫克：3.2％ (1/31)
  • DOR+3TC/TDF：3.2％(1/31)

Isatravir较低剂量组中每组均有两例以及三联方案对照组中1例发生病毒学反弹。 2.25 毫克islatravir组中有1例患者无反应。

有意思的是，在试验方案定义下的病毒学失败病例中，所有病例HIV-1 RNA在确定分析中的载量均为<80个拷贝/mL。因此，无法进行耐药性突变的基因分型。所以这些患者符合病毒学失败的标准，但病毒水平很低。这项试验很有意思，因为迄今为止进行的大多数初治ART二联疗法研究都包括整合酶抑制剂（INSTI）或增强型蛋白酶抑制剂（boosted PI）。在此研究，似乎islatravir 已成为方案的“核心药物”。尽管DOR似乎比依非韦伦或利匹韦林具有更高的耐药性屏障，但通常还是会出现一些病毒学失败时的耐药情况。我很期待看到三期评估DOR +islatravir 0.75毫克的二联疗法的研究结果。

GHESKIO 研究
本评论中要重点介绍的最后一项研究是来自于海地GHESKIO大型队列研究的报告。该调查分析入组了在EFV+3TC+TDF一线方案中发生病毒学失败的1017例患者，根据医师是否遵循WHO对此类病患的二线方案建议，即在蛋白酶抑制剂为基础的（阿扎那韦或洛匹那韦）二线方案中对TDF为基础的核苷类抗逆转录酶抑制剂（NRTI）双药进行调整，然后进行评估。

根据WHO的建议，如果患者在包括含TDF的NRTI双药的一线治疗方案中出现病毒学失败，则在二线治疗方案中应使用齐多夫定替代TDF。该分析的结果令人惊讶，因为与接受使用齐多夫定/3TC（转换组）的患者相比，继续接受TDF/3TC（非转换组： 733/1017 72％）的患者几乎在所有参数都表现更好。两组之间的治疗保持率相似，约为83％。但是，在病毒载量测量≥12个月的人群里，在 ≥12个月的首次记录的HIV-1 RNA评估中非转换患者的病毒抑制率明显高于转换到齐多夫定/3TC的人群（HIV-1 RNA<200个拷贝/mL， 52.7％ vs 36.0％; P <0.001）。

在多变量分析中，非转换患者与转换患者在治疗≥12个月的首次病毒载量测试中HIV-1 RNA <200 拷贝/mL的优势比为2.08（95％置信区间：1.46-2.97）。研究人员建议，两种策略的病毒抑制率差异可能是由于每天两次齐多夫定与每日一次替诺福韦相比、前者依从性较低，以及齐多夫定与TDF相比耐受性较低。非转换人群对转换人群的12个月治疗依从性（药房重新续药的数据）≥90％的优势比为1.53（95％置信：1.11-2.11）。该分析结果显示我们在一线之后的后续治疗方案中仍需掌握更多NRTI最佳选择方案的信息。先前的研究表明，重新使用的TDF的功效通常类似于转换到新NRTI的功效。来自GHESKIO队列的数据很有意思，因为它们表明抗病毒功效不仅与所用药物的活性有关，而且与治疗方案的便利性和耐受性有关。

您的想法
您对这三项研究的发现有何看法？在2020年国际艾滋病大会（线上）上提出的哪些研究让您感到最令人信服？您可以通过发表评论来参与讨论，并告诉我们您的患者最希望在未来的HIV治疗策略中看到哪些内容。

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在含有TDF的一线治疗方案发生病毒学失败后转换至二线治疗方案时，您继续/循环使用TDF的时间占比是多少？
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