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Kommentar: ART-Studien
Meine Ansicht zu drei interessanten ART-Berichten der Konferenz „AIDS 2020: Virtual“

Released: September 08, 2020

Expiration: September 07, 2021

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NAMSAL ANRS 12313
Eine der interessantesten behandlungsnaiven ART-Studien, über die bei der vor kurzem stattgefundenen International AIDS 2020 Conference (AIDS 2020: Virtual) berichtet wurde, war die in Kamerun durchgeführte Studie NAMSAL ANRS 12313, in der Dolutegravir (DTG) (n = 310) mit niedrig dosiertem Efavirenz (EFV) (400 mg) (n = 303) jeweils in Kombination mit dem NRTI-Paar Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF)/Lamivudin (3TC) verglichen wurde. Der primäre Endpunkt wurde zuvor ausgewiesen und die Prüfärzte stellten auf der Konferenz ein Update nach Woche 96 vor. Diese Studie ist insofern interessant, weil im Gegensatz zu vielen anderen Studien — insbesondere Zulassungsstudien — die Patientenpopulation durch insgesamt niedrige CD4+-Zellzahlen (mittlere CD4+-Zellzahl: 281 Zellen/mm³) und hohe HIV-1-RNA-Werte gekennzeichnet war (~ 66 % mit HIV-1 RNA ≥ 100.000 Kopien/ml und ~ 30 % mit HIV-1 RNA ≥ 500.000 Kopien/ml). In Woche 96 hatten 74 % der Patienten, die DTG erhielten, und 72 % der Patienten, die EFV erhielten, einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Der Unterschied zwischen den zwei Gruppen war nicht statistisch signifikant. Die Virussuppressionsrate gemäß WHO-Kriterien von HIV-1 RNA < 1000 Kopien/ml betrug in der DTG-Gruppe 84 % bzw. in der EFV-Gruppe 82 %. Diese Ergebnisse sind besonders überraschend, da Patienten in beiden Behandlungsarmen eine relativ hohe primäre NNRTI-Resistenz aufwiesen (6,1 % in beiden Armen; die Mehrheit dieser Patienten 35/37 hatte eine primäre Resistenz gegen EFV). Die Ergebnisse aus dieser Studie verdeutlichen, dass wir noch immer relativ wenig über die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion wissen. Obwohl die Virussuppressionsraten in beiden Behandlungsarmen hoch waren, betrug in Woche 48 in der Untergruppe von Patienten mit Baseline-HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml die Virussuppressionsrate für HIV-1 < 50 Kopien/ml 66,2 % mit DTG und 61,5 % mit EFV 400 mg (Behandlungsdifferenz: 4,7 %; 95-%-KI: -4,6 % bis 14,0 %). Die Ergebnisse solcher Studien, in die ein großer Anteil von Patienten mit einer hohen Baseline-Viruslast und einer niedrigen CD4+-Zellzahl bei Baseline aufgenommen wurde, untermauern die Notwendigkeit nach mehr Daten für diese Patientenpopulation. Eine hierzu laufende Studie ist die Late Presenter Treatment Optimization Study (LAPTOP), in der Bictegravir/Tenofovir Alafenamid/Emtricitabin mit Darunavir/Cobicistat/Tenofovir Alafenamid/Emtricitabin bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion verglichen wird.

P011
In einem anderen äußerst interessanten Bericht von der Konferenz „AIDS 2020: Virtual“ stellten die Prüfärzte die Ergebnisse der randomisierten Phase-IIb-P011-Studie vor, in der die Kombinationstherapie mit Islatravir (einem erstklassigen Nukleosid-Translokationsinhibitor der reversen Transkriptase als Prüfpräparat) plus Doravirin (DOR) gegenüber DOR plus 3TC/TDF bei 120 ARV-naiven Erwachsenen verglichen wurde. In dieser Studie wurden die Patienten zu Beginn auf die Behandlung mit DOR plus 3TC plus Islatravir in einer der 3 Dosen — 0,25, 0,75 oder 2,25 mg einmal täglich — oder auf eine Kontrollbehandlung mit DOR plus 3TC/TDF randomisiert. Die Patienten in den Islatravir-Gruppen mit HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml beendeten die Therapie mit 3TC in Woche 24 und setzten die Kombinationstherapie mit DOR plus Islatravir fort. Eine Auswertung der Momentaufnahme der FDA in Woche 48 ergab die folgenden Raten virologischen Versagens nach Behandlungsarm gemäß Protokolldefinition (HIV-1 RNA > 50 Kopien/ml):

  • DOR plus Islatravir 0,25 mg: 6,9 % (2/29)
  • DOR plus Islatravir 0,75 mg: 6,7 % (2/30)
  • DOR plus Islatravir 2,25 mg: 3,2 % (1/31)
  • DOR plus 3TC/TDF: 3.2% (1/31)

Bei zwei Patienten in jedem der niedrig dosierten Islatravir-Armen und bei einem Patienten im Dreifachtherapie-Kontrollarm kam es zu einem virologischen Rezidiv. Ein Patient im 2,25-mg-Islatravir-Arm wies eine Nichtreaktion auf. Interessanterweise hatten die Patienten mit virologischem Versagen gemäß Protokolldefinition bei der konfirmatorischen Auswertung einen
HIV-1-RNA-Wert von < 80 Kopien/ml. Daher konnte keine Genotypisierung für Medikamentenresistenz-Mutationen vorgenommen werden. Folglich erfüllten diese Patienten die Kriterien für virologisches Versagen trotz sehr niedriger Virenzahlen. Diese Studie ist insofern interessant, da die meisten bis heute durchgeführten ersten ART-Kombinationstherapiestudien entweder INSTI oder Boost-PI berücksichtigten. In diesem Fall scheint Islatravir als „Basismedikament“ für das Behandlungsschema zu fungieren. Obwohl DOR anscheinend eine höhere Resistenzgrenze als EFV oder Rilpivirin aufweist, gab es typischerweise einige Resistenzen bei virologischem Versagen. Ich freue mich auf die Präsentation der Ergebnisse aus der Phase-III-Studie zur Bewertung einer Kombinationstherapie mit DOR plus Islatravir 0,75 mg.

GHESKIO
Die letzte in diesem Kommentar hervorzuhebende Studie ist ein Bericht von der umfassende GHESKIO-Kohorte in. In dieser Auswertung berücksichtigen die Prüfärzte 1017 Patienten mit virologischem Versagen bei einer Erstlinien-Therapie mit EFV/3TC/TDF, um die Outcomes dahingehend zu beurteilen, ob der Arzt die WHO-Richtlinien hinsichtlich der Modifikation des TDF-basierten NRTI-Paares bei PI-basierten Zweitlinien-Therapien (Atazanavir oder Lopinavir) befolgt hat. Wenn es bei einem Patienten bei einer Erstlinien-Therapie mit einem NRTI-Paar, das TDF beinhaltet, zu einem virologischen Versagen kommt, sollte laut WHO-Empfehlung TDF bei der Zweitlinien-Therapie durch Zidovudin ersetzt werden. Die Ergebnisse dieser Auswertung waren insofern überraschend, da Patienten, die weiterhin TDF/3TC erhielten (ohne Medikamentenumstellung, 733/1017 72 %), bei nahezu allen Parametern bessere Outcomes hatten als Patienten, die auf Zidovudin/3TC umgestellt wurden (mit Medikamentenumstellung). Die Retentionsrate bei der Pflege war mit ungefähr 83 % zwischen den beiden Gruppen ähnlich. Von den Patienten mit einer Messung der Viruslast nach ≥ 12 Monaten wiesen diejenigen ohne Medikamentenumstellung jedoch eine signifikant höhere Virussuppressionsrate in der ersten aufgezeichneten HIV-1-RNA-Beurteilung nach ≥ 12 Monaten auf als die Patienten, die zu Zidovudin/3TC wechselten (52,7 % gegenüber 36,0 % mit HIV-1 RNA < 200 Kopien/ml, P < 0,001). In einer multivariaten Auswertung betrug das Quotenverhältnis für HIV-1 RNA < 200 Kopien/ml beim ersten Viruslasttest nach ≥ 12-monatiger Behandlung zwischen Patienten ohne Medikamentenumstellung gegenüber Patienten mit Medikamentenumstellung 2,08 (95-%-KI: 1.46-2.97). Die Prüfärzte gaben an, dass die unterschiedlichen Virussuppressionsraten bei den zwei Strategien möglicherweise auf eine geringere Therapietreue bei der zweimal täglichen Einnahme von Zidovudin im Vergleich zur einmal täglichen Einnahme von TDF und auf eine schlechtere Verträglichkeit von Zidovudin gegenüber TDF zurückzuführen sind. Für eine 12-monatige Therapietreue (gemäß Pharmaziefülldaten) bei ≥ 90 % der Patienten ohne Medikamentenumstellung im Vergleich zu Patienten mit Medikamentenumstellung betrug das Quotenverhältnis 1,53 (95-%-KI: 1.11-2.11). Die Ergebnisse dieser Auswertung verdeutlichen die Tatsache, dass wir immer noch mehr über die optimale NRTI-Auswahl bei nachfolgenden Therapielinien erfahren. Es wurde zuvor nachgewiesen, dass die Wirksamkeit von rezykliertem TDF häufig der Wirksamkeit nach Umstellung auf ein neues NRTI ähnelt. Die Daten der GHESKIO-Kohorte erweisen sich dahingehend als interessant, weil sie verdeutlichen, dass eine antivirale Wirksamkeit nicht nur auf die Wirksamkeit der verwendeten Medikamente zurückzuführen ist, sondern auch auf eine angenehme und verträgliche Behandlung.

Ihre Überlegungen
Welche Überlegungen haben Sie zu den Ergebnissen dieser drei Studien? Welche Studien, die auf der Konferenz „AIDS 2020: Virtual“ vorgestellt wurden, fanden Sie am schlüssigsten? Sie können sich an der Diskussion beteiligen, indem Sie einen Kommentar veröffentlichen und Ihre Erfahrungen aus Gesprächen mit Ihren Patienten teilen, welche zukünftigen HIV-Behandlungsstrategien sich diese am meisten wünschten.

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Wie viel Prozent der Zeit setzen Sie die Einnahme von TDF fort/rezyklieren Sie TDF bei der Umstellung auf eine Zweitlinien-Therapie nach virologischem Versagen einer Erstlinien-Therapie, die TDF beinhaltet?
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