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前立腺がんにおけるPARPi の組み合わせ療法
前立腺がんの組み合わせ治療におけるPARP阻害薬の役割拡大に関する自分の考え

Released: March 02, 2021

Expiration: March 01, 2022

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1
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内分泌療法またはタキサンに抵抗性となった metastatic castration-resistant prostate cancer（mCRPC）男性の転帰を改善できる治療法または根治的療法はない。この患者集団に対する治療のさらなる進歩が緊急に必要とされている。

すべての進行性前立腺癌の約20%から30%はDNA修復経路に欠陥があり、このうちのいくつかは、PARP inhibitors に対して腫瘍の感受性を高めることがわかっている遺伝子に影響を及ぼす。BRCA2の変化は前立腺癌で最も一般的なゲノムDNA修復の変化であり、患者の約10%で発生する。これらの癌の多くの割合で、家族のcascade testingを必須とする生殖細胞系列変異が認められることに注意する必要がある。PARP阻害剤は、DNA修復欠損を有する前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示す。BRCA変異を有する前立腺癌は、PARP阻害剤の効果が高い分子サブセットであるが、他のタイプのDNA修復欠損を有する前立腺癌においてもPARP阻害剤の効果があるという証拠がある。

PARP阻害剤は、mCRPC治療の単剤療法として欧州と米国の両国で承認されている。欧州では、第3相 PROfound 試験に基づいて、新しいホルモン剤投与を含む過去の治療後に進行したmCRPCおよびBRCA1 /2変異（生殖細胞変異や体細胞変異）を有する成人患者に対して単剤療法としてオラパリブが承認されている。［米国では、オラパリブとルカパリブは異なる適応で承認されている。米国におけるオラパリブの承認は、エンザルタミドまたはアビラテロンによる前治療後に進行した、有害もしくは有害の疑いのある生殖細胞系列または体細胞相同組換え修復（HRR）遺伝子の変異を有するmCRPC患者を対象としている。 対象となる患者は、14のHRR関連遺伝子に変異がある症例である。米国におけるルカパリブの迅速承認は、アンドロゲン受容体（AR）標的療法およびタキサンベースの化学療法による前治療を受け、有害なBRCA変異（生殖細胞系列 生殖細胞系列および／または体細胞系）を有するmCRPC患者を対象としている。承認は、BRCA変異のある患者集団に焦点を当てた非ランダム化第2相試験（TRITON2）に基づいている。他にも、特にタラゾパリブおよびニラパリブのように、前立腺癌で同様の抗腫瘍活性を示す有望なPARP阻害剤がある。さらに、PARP阻害剤を使用した多数の併用療法が現在いくつかの臨床試験で評価されており、その多くは、前立腺癌におけるPARP阻害剤の有用性を拡大する可能性のある、非選択的患者集団を対象としている。

PARP阻害剤とアンドロゲン受容体標的療法の併用

治療法を組み合わせるときは、毒性プロファイルに留意する必要がある。PARP阻害剤の主な毒性は貧血であり、またそれほど多くはないが、好中球減少症および血小板減少症もみられる。これは、PARP阻害剤が血液学的指標に影響を及ぼさないエンザルタミドやアビラテロンなどの内分泌療法薬や免疫療法薬を含む薬剤と安全に組み合わせることができることを意味する。

このアプローチの科学的根拠は、ドセタキセル投与後のmCRPC患者で、第2世代ホルモン療法による前治療を受けていない患者（N = 142）を対象とした、オラパリブとアビラテロンおよびプレドニゾンの併用療法とアビラテロンおよびプレドニゾンのみ投与療法を比較した二重盲検ランダム化プラセボ対照 phase II trialの結果に基づいている。主要評価項目である固形癌の腫瘍縮小効果判定に一般的に用いられる基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）および前立腺癌臨床試験ワーキンググループ2（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2: PCWG2）に基づく放射線学的無増悪生存期間（radiographic PFS）は、オラパリブとアビラテロンの併用で13.8か月、プラセボとアビラテロンの併用は8.2か月であった。この試験は全生存期間（OS）を評価するものではないため、両群間でのOSの違いは見られなかった。この試験には分子ゲノム選択が組み込まれていなかったが、これは、生存期間の違いを確認するための鍵となっていたであろうと私は主張したい。注目すべきことに、この試験のデータは、対照群と比べて併用療法群で心筋梗塞が有意に増加していることを示唆しており、その比率は4対0であった。この問題は今後さらに評価する必要がある。

PARP阻害剤をこれらのアビラテロンやエンザルタミドなどのAR経路標的薬と組み合わせる根拠は何であろうか。1つの議論は、PARP阻害が AR signaling に何らかの影響を及ぼし、ARによって誘発される転写変化に影響を与え、アビラテロンの効果を高める可能性があることが示されているということである。私の見解では、DNA修復欠損を持たない腫瘍におけるPARP阻害剤の影響は、腫瘍の死滅ではなく、細胞増殖抑制効果をもたらすことをデータで示していると考えている。これらの併用療法を探求することの正当性を裏付ける可能性のある別の仮説として、PARPの阻害がアビラテロンおよびエンザルタミドに対する耐性を引き起こすサブクローンに影響を与えることが考えられる。併用療法が単剤治療よりも優れている可能性を示す明白なエビデンスが複数の癌から得られている。おそらく、AR経路標的薬とPARP阻害剤を組み合わせることにより、アビラテロンやエンザルタミドのような次世代ホルモン剤に耐性のあるサブクローンを根絶する上で、単剤よりも優れている可能性がある。

mCRPCの第一選択療法としてPARP阻害剤とAR経路標的薬の組み合わせを探求する同様のデザインの第3相試験が多く存在する。TALAPRO2試験（NCT03395197）およびCASPAR（NCT04455750）試験では、エンザルタミドをそれぞれタラゾパリブまたはルカパリブと組み合わせている。その他の2つの臨床試験であるPROpel試験（NCT03732820）およびMAGNITUDE試験（NCT03748641）では、それぞれオラパリブまたはニラパリブをアビラテロンおよびプレドニゾンと組み合わせている。これらの試験は、HRR変異を有する患者のコホートを対象としたMAGNITUDE試験を除いて、選択された集団を登録していないということを理解することが、私たちのコミュニティーにとって非常に重要な点だと考える。ただし、各試験では、DNA修復欠損腫瘍を有する患者のサブグループを分析できるように、バイオマーカー分析を行っている。これらの試験の主要評価項目は放射線学的PFSであるが、CASPAR試験ではOSを加えて2つの主要評価項目（co-primary endpoint）を設定している。私の見解では、これらの臨床試験が患者の選択、特に腫瘍のサブクローンまたは主要な体幹性クローンにすでにDNA修復欠損がある患者の選択を追求することにはメリットがあると考える。主要な副次的評価項目であるOSの改善、そして私たち全員が望んでいることは、これらの臨床試験における選択の欠如が影響しているのではないかと思う。

別のPARP阻害剤の組み合わせ戦略

少数の前立腺癌（約3%から5%）にはミスマッチ修復欠損があり、これらの腫瘍やCDK12両アレル変異陽性前立腺癌は、免疫療法に対して非常に大きく劇的な反応を示す可能性があるというエビデンスが示されていることにも注目すべきである。特に卵巣癌や乳癌などの他の癌について、PARP阻害が細胞質DNA放出とSTING経路の活性化をもたらし、これらの腫瘍の免疫療法への感受性を高める可能性があるというエビデンスがあることから、PARP阻害と免疫療法の組み合わせが有効であると考えられる。PD-1/PD-L1を標的とする免疫療法とPARP阻害を組み合わせるには、生物学的根拠が重要であり、抗PD-1/PD-L1標的薬とPARP阻害剤の併用に関する第3相試験が現在進行中である。

タキサンとPARP阻害剤を組み合わせることにも有効である。BRCA変異の頻度が非常に高い卵巣癌について考えると、プラチナとタキサンがタキサン単独よりも優れているというデータがある。他の多くの研究者と同様、私たちもPARP阻害剤またはプラチナのいずれかは、特にPARPまたはプラチナに対する感受性の高いDNA修復遺伝子に影響を与える体幹性、クローン性またはサブクローン性変異を有する腫瘍に対する治療法として、ドセタキセルやカバジタキセルなどのタキサン系と組み合わせるメリットがあると考える。私は、PARP阻害剤とタキサンベースの抗癌剤との併用を追求することを強く支持する。これは明らかに、進行性前立腺癌に対して今日承認されている第二の主要な全身治療オプションである。

近い将来、治療戦略として前立腺特異的膜抗原（PSMA）を標的とした放射性免疫核種療法が出現することを期待している。また、PSMAはそのDNA損傷の誘導と二本鎖切断の生成、ひいては腫瘍細胞の死滅を促進する可能性があるため、PARP阻害は二本鎖DNA切断を引き起こすPSMA標的薬と組み合わせるメリットがあるかもしれないと考える。

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