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Associations thérapeutiques utilisant des inhibiteurs de la PARP pour le traitement du cancer de la prostate
Ma réflexion sur lélargissement du rôle des inhibiteurs de la PARP en combinaison pour le traitement du cancer de la prostate
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Les hommes souffrant de cancer de la prostate métastatique et résistant à la castration (mCRPC) dont le cancer est devenu résistant au traitement par endocrine ou taxanes ne disposant d'aucun traitement disponible pouvant améliorer leurs résultats ou leurs traitements curatifs. Il est urgent de trouver de nouvelles avancées en termes de traitement pour cette population.

Environ 20 % à 30 % de tous les cancers avancés de la prostate connaissent des défaillances dans les voies de réparation de l'ADN, et certaines de ces défaillances affectent les gènes connus pour sensibiliser les tumeurs aux inhibiteurs PARP.  Les altérations de BRCA2 sont l'altération de réparation d'ADN génomique la plus courante dans le cancer de la prostate, se produisant chez environ 10 % des patients. Il est important de noter que d'importantes proportions de ces cancers présentent des altérations germinales qui exigent de tester les membres de la famille. Les inhibiteurs PARP ont démontré une activité anti-tumorale pour le cancer de la prostate, avec des défaillances dans la réparation de l'ADN. Les cancers de la prostate avec altération de BRCA constituent le sous-ensemble moléculaire qui tire le plus de bénéfice des inhibiteurs PARP, bien que nous ayons la preuve du bénéfice chez les patients atteints du cancer de la prostate présentant d'autres types de défaillance de la réparation de l'ADN.

Les inhibiteurs PARP ont été validés comme traitement par agent simple en Europe et aux États-Unis pour traiter le mCRPC. En Europe, olaparib est validé sur la base de l'essai de phase III PROfound comme monothérapie pour le traitement de patients adultes atteint de cancer mCRPC et de mutations BRCA1/2 (génétique et/ou somatique) ayant progressé suite au traitement précédent qui comprenait un nouvel agent hormonal. Aux États-Unis, olaparib et rucaparib sont validés avec des indications différentes. La validation d'olaparib aux États-Unis concerne les patients à la génétique nocive, ou suspectée d'être nocive ou le gène de réparation somatique par recombinaison homologue –muté avec le mCRPC ayant progressé avant le traitement par enzalutamide ou abiratérone. L'indication comprend les mutation des 14 gènes HRR. La validation accélérée du rucaparib aux États-Unis est destinée aux patients présentant une mutation nocive du BRCA (génétique et/ou somatique) - associée au mCRPC, et ayant été traité avec un traitement à base de récepteur des androgènes (AR), ou de taxane. La validation s'appuie sur un essai non randomisé de phase II concentré sur la population de patients présentant une mutation du BRCA (TRITON2). Il existe d'autres inhibiteurs PARP prometteurs montrant une activité anti-tumorale similaire sur le cancer de la prostate, en particulier le talazoparib et le niraparib. De plus, de nombreuses stratégies de combinaison utilisant des inhibiteurs PARP sont en cours d'évaluation dans des essais cliniques, beaucoup dans des populations de patients non sélectionnés ayant le potentiel d'étendre l'intérêt des inhibiteurs PARP au cancer de la prostate.

Traitements ciblés sur les inhibiteurs PARP et les récepteurs des androgènes

Lorsque nous combinons des traitements, il est primordial de garder les profils de toxicité à l'esprit. La principale toxicité des inhibiteurs PARP est l'anémie, et dans une moindre mesure, la neutropénie et la thrombocytopénie. Cela signifie que les inhibiteurs PARP peuvent être combinés en toute sécurité à des médicaments qui n’affectent pas les indices hématologiques, et cela comprend les agents endocriniens comme l'enzalutamine et l'abiratérone, ainsi que l'immunothérapie.

Les éléments de preuve appuyant cette approche proviennent d'un essai clinique de phase II à double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo de l'olaparib et l'abiratérone/prednisone versus l'abiratérone/prednisone administré seul chez les patients atteints de mCRPC après le docetaxel, et n'ayant pas précédemment pris de traitement hormonal de seconde génération (N = 142). Le critère d'évaluation principal de la radiographie PFS, sur la base du groupe de travail sur les Critères d'évaluation de réponse pour les essais cliniques sur les tumeurs solides et le cancer de la prostate, 2 critères étaient 13,8 mois avec olaparib et abiratérone, et 8,2 mois avec un placebo et abiratérone. Cet essai clinique n'était pas alimenté pour l'OS et aucune différence en OS n'a été observée entre les bras. Aucune sélection génomique moléculaire n'a été intégrée dans cet essai, ce qui, à mon avis, aurait été essentiel pour constater une différence en termes de survie. Il est à noter que les données de cet essai ont suggéré une augmentation significative des infarctus du myocarde avec le bras combiné, 4 contre 0 pour le bras contrôle, qui doivent faire l'objet d'une évaluation plus approfondie.

Quelle est la base de la combinaison des inhibiteurs de la PARP avec ces médicaments–ciblant les voies AR comme l'abiratérone et l'enzalutamide ? Un des arguments est qu'il a été démontré que l'inhibition de la PARP a un certain impact sur la signalisation de l'AR, affectant les changements transcriptionnels induits par l'AR, ce qui peut augmenter l'avantage conféré par l'abiratérone. À mon avis, les données indiqueraient que l'impact des inhibiteurs PARP dans les tumeurs qui n'ont pas de défaut de réparation de l'ADN n'entraîne pas l'élimination de la tumeur, mais plutôt un effet cytostatique. Une autre hypothèse qui pourrait soutenir la poursuite de ces combinaisons est que l'inhibition de la PARP pourrait affecter les sous-clones qui provoquent une résistance à l'abiratérone et à l'enzalutamide. Nous avons des preuves incontestables, dans le cas de plusieurs cancers, que la thérapie combinée peut être supérieure à une monothérapie. Peut-être qu'en combinant des agents ciblant la voie AR–avec l'inhibition de la PARP, la combinaison pourrait être supérieure à l'agent unique pour éradiquer les sous-clones qui sont résistants à ces agents hormonaux de nouvelle génération comme l'abiratérone et l'enzalutamide. 

Il existe de nombreux essais de phase III de conception similaire explorant des combinaisons d'inhibition de la PARP et de thérapie dirigée par la voie AR comme thérapie de première ligne dans la mCRPC. Les essais TALAPRO2 (NCT03395197) et CASPAR (NCT04455750) combinent l'enzalutamide avec le talazoparib ou le rucaparib, respectivement. Deux autres essais, PROpel (NCT03732820) et MAGNITUDE (NCT03748641), associent respectivement l'olaparib ou le niraparib à l'abiraterone/prednisone. Je pense qu'il est très important que la communauté comprenne que ces essais ne recrutent pas des populations sélectionnées, sauf pour MAGNITUDE, qui regorge une cohorte de patients présentant des mutations du HRR. Cependant, chaque essai effectue des analyses de biomarqueurs afin de pouvoir analyser des sous-groupes de patients dont l'ADN répare des tumeurs défectueuses. Le critère d'évaluation primaire de ces essais est la PFS radiographique avec CASPAR ayant un critère d'évaluation co-primaire de l'OS. À mon avis, il serait bon que ces essais poursuivent la sélection des patients, en particulier la sélection des patients dont les tumeurs présentent déjà un défaut de réparation de l'ADN dans un sous-clone ou un clone du tronc majeur. Je pense que l'amélioration de l'OS, qui est un critère secondaire clé, et ce que nous aimerions tous voir, peut être affectée par le manque de sélection dans ces essais.

Autres stratégies de combinaison d'inhibiteurs PARP

Je dois noter que nous avons également la preuve qu'un petit nombre de cancers de la prostate, environ 3 à 5 %, présentent des défauts de réparation non concordants et que ces tumeurs, ainsi que les cancers de la prostate à altération biallélique CDK12–peuvent avoir des réactions assez profondes et spectaculaires à l'immunothérapie. L'inhibition de la PARP mérite des études combinées avec l'immunothérapie, car il est prouvé, en particulier pour d'autres cancers tels que le cancer des ovaires et le cancer du sein, que l'inhibition de la PARP peut entraîner la libération de l'ADN cytosolique et l'activation de la voie STING, ce qui peut sensibiliser ces tumeurs à l'immunothérapie. Il existe une justification biologique importante pour combiner une immunothérapie ciblant les PD-1/PD-L1 avec une inhibition de la PARP, et des essais de phase III de médicaments ciblant les anti–PD-1/PD-L1–avec une inhibition de la PARP sont en cours.

Il est également intéressant de combiner les taxanes avec l'inhibition de la PARP. Si l'on pense au cancer des ovaires qui présente une fréquence très élevée d'altérations du BRCA nous avons des données où le platine et les taxanes sont supérieurs aux seuls taxanes. Nous pensons, comme beaucoup d'autres, que les inhibiteurs PARP ou le platine méritent d'être combinés avec des taxanes tels que le docétaxel ou le cabazitaxel, en particulier pour les tumeurs présentant des altérations tronculaires, clonales ou sous-clonales affectant les gènes de réparation de l'ADN qui sensibilisent au PARP ou au platine. Je soutiens fermement la poursuite des combinaisons à base de taxanes avec l'inhibition de la PARP, qui est évidemment l'autre grande option de traitement systémique qui est approuvée aujourd'hui pour le cancer avancé de la prostate.

J'espère que, dans un avenir pas si lointain, nous pourrons disposer de thérapies à base de radio-immunonucléides de l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) qui seront considérés comme stratégie thérapeutique. Je pense également que l'inhibition de la PARP pourrait avoir du mérite en combinaison avec les médicaments ciblant la PSMA qui provoquent des cassures double brin de l'ADN, puisque la PSMA peut améliorer l'induction de ces dommages à l'ADN et la génération de cassures double brin et donc la mort des cellules tumorales.

Vos réflexions ?

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