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CLL FAQ
Beantwortung wichtiger Fragen zur optimalen Behandlung von Patientinnen und Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie

Released: December 20, 2024

Expiration: December 19, 2025

Othman Al-Sawaf
Othman Al-Sawaf, MD
Farrukh T. Awan
Farrukh T. Awan, MD, MS, MBA
Alessandra Tedeschi
Alessandra Tedeschi, MD
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Bei dieser Aktivität befassen sich Expertinnen und Experten mit Schlüsselfragen zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), wie sie in einem live abgehaltenen Roundtable-Webinar diskutiert wurden. Diese Antworten liefern umsetzbare, anwendbare Informationen, die vielbeschäftigte Fachkräfte im Gesundheitswesen in der Klinik nutzen können. 

Welche Biomarker-Tests empfehlen Sie vor der Behandlung von Personen mit R/R-CLL? 

Dr. Alessandra Tedeschi: Ich empfehle eine erneute Untersuchung auf eine TP53-Mutation und eine 17p-Deletion, die kritisch sind. An meiner Einrichtung testen wir im Allgemeinen nicht auf BTK-Inhibitor (BTKi)-Resistenzmutationen, da diese Befunde unsere Behandlungsentscheidungen derzeit mit den uns zur Verfügung stehenden Therapeutika im Allgemeinen nicht beeinflussen. 

Othman Al-Sawaf, MD: Eine wichtige Frage ist hier, inwieweit die Behandlung beeinträchtigt wird, wenn eine Patientin oder ein Patient eine neue TP53-Veränderung oder eine andere Mutation erworben hat. Eine Chemoimmuntherapie würde bei einem Rückfall nicht eingesetzt werden. Es fehlen Daten mit Schemata mit fester Dauer (z. B. Venetoclax plus ein Anti-CD20-Antikörper) im Zusammenhang mit CLL mit Hochrisiko-TP53-Mutation  /17p-Deletion. Im Allgemeinen gelten jedoch auch hier die gleichen Überlegungen wie bei der Primärtherapie. Ich glaube, dass die meisten medizinischen Fachkräfte eine kontinuierliche Behandlung für Patientinnen und Patienten mit diesen Mutationen mit hohem Risiko bevorzugen, und dies könnte die Entscheidung beeinflussen, eine Patientin oder einen Patienten nach einer Chemoimmuntherapie mit einem BTKi zu behandeln, obwohl es keine eindeutigen Daten gibt, die belegen, dass eine Behandlung mit fester Dauer in diesem Fall weniger wirksam ist als eine kontinuierliche Behandlung.   

Farrukh T. Awan, MD, MS, MBA: Ein Punkt, der hervorgehoben werden sollte, ist, dass es möglich ist, dass ein Patient eine BTK-Cystein-481-Resistenzmutation aufweist, während er ein kovalentes BTKi erhält, klinisch asymptomatisch ist und nur eine sehr geringe Leukozytose und ansonsten keine signifikante Lymphadenopathie aufweist. Ich persönlich glaube, dass die Resistenzforschung noch nicht exakt ist. In einigen Fällen wurden BTK-Resistenzmutationen bis zu 18 Monate vor dem Auftreten klinischer Anzeichen einer Progression festgestellt. Darüber hinaus können BTK-Inhibitoren bei einer Mutation des BTK-Cysteins 481 mit geringem klinischen Nutzen über einen beträchtlichen Zeitraum hinweg fortgesetzt werden. Bei einigen Patientinnen und Patienten gibt es selbst bei einem hohen Prozentsatz an Zellen mit diesen Resistenzmutationen keine klinischen Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit; umgekehrt weisen einige Patientinnen und Patienten mit klinischen Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit nur einen geringen Prozentsatz resistenter Zellen auf. Bei der Entscheidung, ob die Therapie unmittelbar nach der Entwicklung einer BTK-Cystein-481-Mutation durch einen Patienten umgestellt werden soll, ist Vorsicht geboten.   

Worauf stützt sich Ihre Entscheidung zwischen einer kovalenten BTKi- oder einer Venetoclax-basierten Therapie für Patientinnen und Patienten in der Zweitlinientherapie?    

Dr. Othman Al-Sawaf: Bei rezidivierter CLL nach Chemoimmuntherapie, die nicht hochriskant ist (d. h. keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweist), einen unmutierten oder mutierten IGHV-Status hat und bei jüngeren Betroffenen bevorzuge ich eine zeitlich begrenzte Behandlung, vor allem aufgrund der zahlreichen veröffentlichten Daten (z. B. die MURANO-Studie). Es gibt auch Daten zur gezielten Behandlung mit einem BTKi. Allerdings gibt es nur sehr wenige Daten zur Anwendung von Venetoclax nach einer BTKi-Behandlung. Daher empfehle ich bei diesen Patientinnen und Patienten, wenn möglich, eine Behandlung mit fester Dauer.   

Was ist die optimale Dauer einer Venetoclax-basierten Therapie bei R/R-CLL? 

Dr. Othman Al-Sawaf: Ich glaube nicht, dass das abschließend geklärt ist. Die MURANO-Studie (in der Patientinnen und Patienten mit R/R-CLL mit Venetoclax plus Rituximab über einen festen Zeitraum behandelt wurden, wobei die Venetoclax-Behandlung über zwei Jahre fortgesetzt wurde) zeigte, dass es nach 15 bis 16 Zyklen einer Venetoclax-basierten Therapie nur zu einer sehr geringen Vertiefung der Remissionen kam, wenn die Venetoclax-Behandlung fortgesetzt wurde. Daher führte der Abschluss des zweiten Jahres der Venetoclax-Behandlung nicht zu einer wesentlichen Erhöhung des Anteils der minimalen Resterkrankung (MRD), sondern zu einer Verringerung. Im Allgemeinen bewerte ich bei der Anwendung von Venetoclax plus Obinutuzumab bei Rezidiven die MRD-Werte nach einem Jahr und breche die Therapie ab, wenn die Behandlung MRD-negativ ist. Das gleiche Ergebnis kann mit Venetoclax plus Rituximab bei Patienten mit MRD-Negativität erzielt werden, wenn es nach einem Jahr erreicht wird. Ein Vorteil eines wirksameren Anti-CD20-Antikörpers wie Obinutuzumab besteht darin, dass die Raten für nichtdetektierbares MRD höher sind. Daher kann die Behandlungsdauer möglicherweise verkürzt werden.   

Ich halte eine kontinuierliche Venetoclax-Behandlung bei Menschen mit einer TP53-Mutation für sinnvoll. Es ist wichtig zu beachten, dass es derzeit keine belastbaren Daten aus einer randomisierten Studie zu Venetoclax in diesem Umfeld gibt, aber basierend auf den Studien VENICE I und M13-982 wird mit Venetoclax bei Patientinnen und Patienten mit einer TP53-Mutation nach einer BTKi-Behandlung eine gute Kontrolle der Krankheit erreicht.   

Wie bestimmen Sie, wann Sie eine auf Venetoclax basierende Therapie aufgrund der Dauer eines vorherigen Ansprechens abbrechen sollten?  

Dr. med. Farrukh T. Awan, MS, MBA: In jüngsten Debatten über nationale Richtlinien haben meine Kolleginnen und Kollegen und ich uns einigermaßen willkürlich darauf geeinigt, dass es sinnvoll ist, eine erneute Behandlung mit einer auf Venetoclax basierenden Therapie in Betracht zu ziehen, wenn bei Patientinnen und Patienten nach Abschluss einer auf Venetoclax basierenden Behandlung mit fester Dauer eine Remission von mehr als zwei Jahren erreicht wurde. Welche Erfahrungen haben Sie damit gemacht, und gibt es Daten, die diese Entscheidung unterstützen? Wann kann man erwarten, dass die Behandlung mit Venetoclax bei einer erneuten Behandlung wirksam ist, und wie wirksam ist sie?

Dr. Othman Al-Sawaf: Es fehlen vorausschauende Daten zu diesem Thema. Im Allgemeinen tritt der Großteil der tatsächlichen Krankheitsprogression nach einer Venetoclax-basierten Therapie nach zwei Jahren auf, sodass Sie mit diesem willkürlichen Grenzwert wahrscheinlich auf der sicheren Seite sind, wenn Sie eine erneute Behandlung durchführen. Es gibt wahrscheinlich keine definitive Antwort; einige Betroffene könnten von einer fortgesetzten Behandlung oder einer frühzeitigen erneuten Behandlung profitieren, weil sie zu kurz behandelt wurden. Wenn diese Patientinnen und Patienten länger behandelt worden wären, hätte eine MRD-Negativität und eine stabilere Remission erreicht werden können. Bei einigen Patientinnen und Patienten kann es jedoch tatsächlich zu einem Ansprechverlust während der Behandlung kommen. Bei einer tiefen Sequenzierung kann es bei diesen Patientinnen und Patienten während der letzten Zyklen von Venetoclax zu einer Zunahme der Klongröße kommen. Es wäre nicht sinnvoll, bei solchen Patientinnen und Patienten einen Rückfall zu behandeln. Daher halte ich zwei Jahre vorerst für einen sinnvollen Grenzwert, da es bei diesem Zeitrahmen klinisch unwahrscheinlich ist, dass Patientinnen und Patienten über- oder unterbehandelt werden.   

In der laufenden ReVenG-Studie, die ebenfalls in Italien und den USA durchgeführt wird, werden Betroffene untersucht, die mit einer Venetoclax-basierten Therapie eine Remission von mindestens einem Jahr erreicht haben und erneut behandelt wurden. Eine Kohorte umfasst Patientinnen und Patienten, die nach einem Jahr einen Rückfall erlitten haben, wobei die Mehrheit eine zweijährige Remission erlebte, was die Unsicherheit in diesem Bereich widerspiegelt.   

Wann erwägen Sie eine Pirtobrutinib-Therapie? 

Dr. med. Farrukh T. Awan, MS, MBA: Ich habe kein Problem damit, Pirtobrutinib nach einer Behandlung mit einem BTKi und einem BCL-2-Inhibitor (BCL-2i) oder nach einer „doppelten Exposition“ zu verschreiben, aber ich bevorzuge einen kovalenten BTKi, gefolgt von einem BCL-2i, gefolgt von einem nichtkovalenten BTKi. Da keine Daten aus Frontline-Studien vorliegen, beschränke ich die Anwendung von Pirtobrutinib auf die „doppelt exponierte“ Situation.   

Eine offene Frage ist, ob alle Inhibitoren des BTK-Signalwegs eingesetzt werden sollten, bevor auf einen BCL-2i umgestellt wird. Dieser Ansatz ist nicht abwegig, aber ich bin derzeit der Meinung, dass Venetoclax nach einer BTKi-Therapie gut wirkt. Pirtobrutinib ist von der FDA für Erwachsene mit CLL/kleinzelligem lymphozytischem Lymphom zugelassen, die ≥2 vorherige Behandlungslinien erhalten haben, darunter ein BTKi und ein BCL-2i, und dies ist die Patientengruppe, für die ich dieses Mittel derzeit am liebsten einsetze.  

Othman Al-Sawaf, MD: Ich stimme absolut zu. Ich denke, dass Venetoclax in der Post-BTKi-Situation eine praktikable Option bleibt. Ich glaube, dass die beste Möglichkeit, eine Resistenz zu verhindern, darin besteht, die Behandlung zu begrenzen.   

Wann erwägen Sie eine CAR-T-Zelltherapie bei R/R-CLL?  

Dr. med. Farrukh T. Awan, MS, MBA: Die CAR-T-Zelltherapie ist sehr vielversprechend, aber im Allgemeinen nur bei 20 bis 30 % der Patienten mit R/R-CLL wirksam, was die Daten zur vollständigen Remission mit Lisocabtagene Maraleucel betrifft. Es bleibt die Notwendigkeit, die Untergruppe von Patientinnen und Patienten zu identifizieren, für die eine CAR-T-Zelltherapie das beste Ergebnis erzielen kann. Ich habe Patientinnen und Patienten mit hochgradig therapieresistenten Erkrankungen (d. h. 7 vorherige Therapielinien) gesehen, die gut auf eine CAR-T-Zelltherapie angesprochen haben. Glücklicherweise gibt es keine große Gruppe von Patientinnen und Patienten, die sowohl auf kovalente BTKis als auch auf eine Venetoclax-basierte Therapie wirklich refraktär sind. Patientinnen und Patienten, die nicht wirklich doppelt refraktär sind, sprechen möglicherweise besser auf eine CAR-T-Zelltherapie an, möglicherweise aufgrund ihrer besseren Krankheitsbiologie.  

Medizinische Fachkräfte müssen auch klären, wie Patientinnen und Patienten mit doppelt refraktärer Erkrankung an eine CAR-T-Zelltherapie herangeführt werden können. Pirtobrutinib kann eine wirksame Option sein, da es in diesem Fall gut verträglich ist; dies ist meine erste Wahl unmittelbar vor einer CAR-T-Zelltherapie. Abgesehen von einem nichtkovalenten BTKi zeigen PI3-Kinase-Inhibitoren nur eine sehr geringe Aktivität. Eine Chemotherapie ist bei den meisten dieser Betroffenen nicht sehr wirksam. Bendamustin sollte wegen möglicher T-Zell-Defekte unmittelbar vor der CAR-T-Zelltherapie nicht eingesetzt werden.   

Ein weiteres aktuelles Problem, mit dem HCPs konfrontiert sind, ist die Frage, was passiert, wenn Patientinnen und Patienten nach einer CAR-T-Zelltherapie MRD-positiv sind. Es ist unklar, wann oder ob diese Patientinnen und Patienten wieder mit Pirtobrutinib behandelt werden sollten oder wie die Behandlung fortgesetzt werden soll. 

Was ist Ihre Meinung dazu? 

Was sind Ihrer Meinung nach die größten Hürden für eine optimale Therapie bei Personen mit R/R-CLL? Haben Sie in Ihrer Praxis in jüngerer Zeit zugelassene Wirkstoffe wie Pirtobrutinib und Lisocabtagene Maraleucel eingesetzt? Falls ja, welche Erfahrungen haben Sie mit diesen Wirkstoffen gemacht? Beteiligen Sie sich an der Diskussion, indem Sie die Frage beantworten und unten einen Kommentar abgeben.

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In welchen der folgenden Situationen ist Pirtobrutinib von der FDA für Patientinnen und Patienten mit CLL zugelassen?

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