Kernpunkte

• Frühe Studien zu Pirtobrutinib bei Mantelzell-Lymphom haben die Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten nachgewiesen, einschließlich solcher, die zuvor BTK-Inhibitoren erhalten haben
• Phase-III-Daten belegen eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens mit Ibrutinib/Venetoclax gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab bei älteren, nicht fitten Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie

Es kommen immer neue Daten zur Behandlung von Mantelzell-Lymphom (MCL) und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) hinzu. In dieser Stellungnahme diskutieren Christopher R. Flowers, MD, MS, und Kami Maddocks, MD, ausgewählte Studien mit BTK-Inhibitoren der Jahresversammlung der SOHO 2022 sowie ihre potenziellen Auswirkungen auf den aktuellen Behandlungsstandard bei diesen hämatologischen Malignomen.

MCL: BRUIN

Kami Maddocks, MD:
In der BRUIN-Studie wurde Pirtobrutinib, ein nichtkovalenter oder reversibler BTK-Inhibitor evaluiert, der sich von den 3 aktuell zugelassenen BTK-Inhibitoren für MCL unterscheidet, bei denen es sich um kovalente oder reversible Inhibitoren handelt und die bei rezidivierender/refraktärer (R/R) Erkrankung nach ≥1 vorherigen Therapie zugelassen sind. 

Es handelte sich um eine Phase-III-Studie mit 134 Patienten mit R/R MCL, wobei die Ergebnisse von 111 Patienten auswertbar waren. Bei den meisten (100 Patienten) war zuvor eine BTK-Inhibitor-Therapie durchgeführt worden, und es handelte sich um eine Kombination von Patienten, bei denen aus anderen Gründen Progression aufgetreten oder die Therapie abgesetzt worden war, von denen 51 % auf Pirtobrutinib ansprachen. Bei Progression mit einem der aktuell zugelassenen BTK-Inhibitoren sehen wir normalerweise kein Ansprechen, wenn wir zu einem anderen kovalenten Wirkstoff wechseln. Wir können aber aufgrund von Toxizität zu einem alternativen BTK-Inhibitor wechseln und ein Ansprechen feststellen, und dieselbe Toxizität kann erneut auftreten oder nicht. Es ist spannend, diese neue Art von BTK-Inhibitor zu sehen, der sich anders bindet und zu einem Ansprechen bei Patienten führen kann, bei denen es nach vorheriger BTK-Inhibitor-Therapie zu Progression kam.

Es gab eine kleine Patientenpopulation, die zuvor keine BTK-Inhibitoren erhalten hatte (11 Patienten), und die Gesamtansprechrate dieser Patienten war mit 82 % viel höher, aber ohne einen direkten Vergleich ähnelt dies wahrscheinlich dem, was wir bei den 3 zugelassenen BTK-Inhibitoren sehen. Die mittlere Anzahl vorheriger Therapien lag bei 3, wobei es einige stark vorbehandelte Patienten gab–eine geringe Anzahl hatte eine Transplantation und eine Zellulartherapie erhalten. Was die Dauer des Ansprechens trotz relativ kurzer mittlerer Nachbeobachtungszeit bei Patienten betraf, die ansprachen, so hatten etwas weniger als zwei Drittel zum mittleren Follow-up-Zeitpunkt von 8 Monaten dieses Ansprechen beibehalten.

Es gab keine dosislimitierenden Toxizitäten in Phase I. Die häufigsten Toxizitäten jedes Grades waren Müdigkeit, Durchfall, Neutropenie und Verwirrung, wobei nur Müdigkeit bei 20 % oder mehr der Patienten auftrat. Einige Toxizitäten, die uns bei BTK-Inhibitoren Sorgen bereiten, wie Blutergüsse, Blutungen, einschließlich größerer Blutungsereignisse, sowie Vorhofflimmern, trat bei einem geringen Prozentsatz der Patienten auf, die mit Pirtobrutinib behandelt wurden: Blutungsereignisse aller Grade bei 8 % und Vorhofflimmern/Vorhofflattern bei 2 %. Nur 6 Patienten bzw. 1 % beendeten die Behandlung aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen. Zu diesem Zeitpunkt scheint Pirtobrutinib ein günstiges Toxizitätsprofil zu haben. 

Zusammenzufassend lässt sich sagen: Wir haben einen BTK-Inhibitor, der anders bindet, Aktivität bei Patienten zeigt, bei denen mit vorherigen BTK-Inhibitoren Progression auftrat, und der sicher zu sein scheint. In der laufenden Phase-III-BRUIN-MCL-321 (NCT04662255)-Studie werden Patienten mit zuvor behandeltem, BTK-Inhibitor-naivem MCL randomisiert Pirtobrutinib oder einem der 3 zugelassenen BTK-Inhibitoren nach Wahl des Prüfers zugeordnet. Gegenwärtig sieht es so aus, als wäre Pirtobrutinib, sollte es zugelassen werden, eine Option, die wir bei Progression mit einem kovalenten BTK-Inhibitor anwenden würden. Mit der laufenden Phase-III-Studie werden wir herausfinden, ob dies tatsächlich das zukünftige Setting für diesen Wirkstoff ist oder ob Pirtobrutinib der BTK-Inhibitor der Wahl sein und vor den anderen, derzeit zugelassenen BTK-Inhibitoren erwogen wird.

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Ich war ebenfalls vom hohen Anteil der Patienten in dieser Studie beeindruckt, die einen vorherigen BTK-Inhibitor erhalten hatten. Ich weiß, dass direkte Vergleiche von Studien nicht fair sind, aber was das Toxizitätsprofil betrifft, wie schneidet Pirtobrutinib da im Vergleich zu den anderen BTK-Inhibitoren ab, insbesondere gegenüber den BTK-Inhibitoren der zweiten Generation und späterer Generationen?

Kami Maddocks, MD:
Insgesamt scheint Pirtobrutinib ein besseres Sicherheitsprofil zu haben, einschließlich dieser unerwünschten Nebenwirkungen von Interesse. Insbesondere scheinen die kardialen Ereignisse noch günstiger als bei den kovalenten BTK-Inhibitoren der zweiten Generation zu sein. Allerdings ist das bei einer so kurzen Nachbeobachtung nur eine sehr vorläufige Beurteilung meinerseits. Ich denke, die randomisierte Studie wird uns zeigen, ob dieses Toxizitätsprofil wirklich genau ist, und bei längerer Nachbeobachtung werden wir feststellen, ob mehr kumulative Toxizitäten auftreten.

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Wie beurteilen Sie die Ergebnisse mit Pirtobrutinib in anderen MCL-Populationen, die bei Rezidiven gewöhnlich schwer behandelbar sind, zum Beispiel Rezidive nach Stammzelltransplantation oder nach CAR-T-Zell-Therapie?

Kami Maddocks, MD:
Pirtobrutinib hatte ähnliche Aktivität bei Patienten, die nach der Transplantation oder CAR-T-Zell-Therapie ein Rezidiv erlitten hatten, aber da es nur eine sehr kleine Anzahl von Patienten (6 Patienten) gab, bei denen die Erkrankung nach CAR-T-Zell-Therapie fortschritt, die in dieser Studie behandelt wurden, lässt sich dazu noch nichts sagen. Wenn ausgereifte Daten vorliegen, werden wir hoffentlich mehr Informationen zu den Ergebnissen für diese verschiedenen Patientengruppen haben.

CLL: GLOW

Christopher R. Flowers, MD, MS:
In der GLOW-Studie wurde das Kombinationsregime von Ibrutinib/Venetoclax gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab bei zuvor unbehandelten Patienten mit CLL evaluiert. Diese Studie untersuchte die Kombination von BTK-Inhibitor und Venetoclax in einem zeitlich begrenzten Rahmen. Insgesamt umfasste die Kombinationstherapie 12 Therapiezyklen, die nach Ibrutinib-Einleitung oral verabreicht und mit der Behandlung mit Chlorambucil/Obinutuzumab verglichen wurden, einer zugelassenen Behandlungsmethode im Erstlinien-Setting für Patienten mit CLL. In dieser Studie wurden ältere und nicht fitte Patienten behandelt, Patienten mit bekannter TP53-Mutation oder del(17p) jedoch ausgeschlossen. Chlorambucil und Obinutuzumab wurde für 6 Zyklen verabreicht, also auch hier eine zeitlich begrenzte Therapie. 

Diese Studie zeigte bessere Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben (PFS) mit der Kombination Ibrutinib/Venetoclax im Vergleich zu Chlorambucil/Obinutuzumab mit einem anhaltenden Behandlungsvorteil bei einer Nachbeobachtung von 34 Monaten. Wenn man das PFS nach 30 Monaten betrachtet, so lag es bei fast 81 % für die Gruppe, die Ibrutinib/Venetoclax erhielt, gegenüber 36 % für die Gruppe mit Chlorambucil/Obinutuzumab. Es liegen noch keine Daten vor, die positive Auswirkungen auf das Gesamtüberleben nahelegen, allerdings ist die Nachbeobachtung für diese Studie noch relativ kurz mit ziemlich eindeutigen PFS-Kurven in den 2 Populationen.

Darüber hinaus wurden Daten zur nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung (MRD) präsentiert. Dafür wurden Assays verwendet, die die nicht nachweisbare MRD als Wert von 10^-4 und 10^-5 definieren. MRD wurde im Knochenmark und im peripheren Blut evaluiert, wobei mit der Kombination Ibrutinib/Venetoclax häufiger eine nicht nachweisbare MRD erreicht wurde. Ein Beispiel hierfür ist die Betrachtung des Werts 10^-5, die empfindlichste Betrachtungsweise der MRD, im Knochenmark. Etwa 41 % der Patienten, die Ibrutinib/Venetoclax erhielten, hatten eine nicht nachweisbare MRD gegenüber nur etwa 8 % der Patienten im Chlorambucil-Obinutuzumab-Arm. Außerdem bestanden die positiven Auswirkungen auf die MRD auch bei den verschiedenen, im Voraus spezifizierten Subgruppen, z. B. nach Alter, Easter Cooperative Oncology Group-Status, kumulativer Ratingsskala der Krankheit bei Patienten mit CLL-Score, RAI-Stufe, Tumormasse, erhöhter Lactatdehydrogenase zu Beginn der Studie, IGHV-Status und del(11q)-Status.

Die Dynamik der MRD in der Nachbehandlungsphase wurde ebenfalls bewertet, und die anhaltende, nicht nachweisbare MRD wurde evaluiert, die definiert wird als wiederholte Messung nicht nachweisbarer MRD nach 3 Monaten und nach 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Dieser Anteil lag beim Ibrutinib-Venetoclax-Arm bei 80,4 % gegenüber 26,3 % bei Verwendung des Werts 10^-5, was darauf hindeutet, dass Patienten nicht nur tiefe Remission erreichen, sondern dass diese tiefe Remission auch nach Absetzen der Therapie anhält, wodurch dieser zeitlich begrenzte Therapieansatz unterstützt wird. Das sind ziemlich provokative Daten für die Anwendung der Kombination Ibrutinib/Venetoclax bei CLL.

Das ist eine Kombination, die in anderen Settings untersucht wurde, auch bei MCL. Dr. Maddocks, wie beurteilen Sie diese Daten bei CLL, was das für Patienten mit CLL bedeutet und auch für Patienten mit MCL, bei denen wir diesen Ansatz möglicherweise auch in Betracht ziehen?

Kami Maddocks, MD:
Ich denke, das ist interessant. Bei CLL wissen wir, dass BTK-Inhibition im Erstlinien-Setting eine gute Behandlungsoption darstellt. Wir wissen auch, dass Venetoclax/Obinutuzumab eine gute zeitlich begrenzte Option für die Erstlinientherapie ist. Ich denke, es stellt sich folgende Frage: Ist die Kombination eines BTK-Inhibitors plus Venetoclax besser als die einzelnen, derzeit zugelassenen Behandlungsmethoden? Ich denke schon, dass die zeitlich begrenzte Therapie eine gute Option ist, denn wenn Sie einen BTK-Inhibitor in der Erstlinientherapie verabreichen, so wird dieser verabreicht, bis die Erkrankung fortschreitet. Manche Patienten sprechen sehr lange darauf an, aber es kann mit kumulativer Toxizität und auf jeden Fall mit kumulativen Kosten für die Patienten verbunden sein. Inwiefern könnten diese Daten die Praxis bei CLL beeinflussen?

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Ich denke, diese Daten könnten uns neue Behandlungsoptionen in diesem Setting eröffnen, aber ich warte ab, wie sich diese Daten weiterentwickeln, bevor ich diesen Ansatz in meiner Praxis erwäge. Es ist schön, zeitlich begrenzte Optionen mit BTK-Inhibitor-Therapie zu haben, insbesondere in der Erstlinie bei CLL, wo Sie manchmal Patienten mit relativ indolenter Erkrankung haben. Manchmal ist das ein schwieriger Kompromiss, eine relativ indolente Erkrankung zu haben, die durch eine Therapie kontrolliert werden muss, die der Patient für den Rest seines Lebens oder bis zur Progression erhalten muss. Ich finde es spannend, dass die zeitlich begrenzte Therapie eine mögliche Option in diesem Setting ist.

Kami Maddocks, MD:
Ich stimme zu, und es gibt möglicherweise auch für MCL spannende Kombinationsdaten. Wir wissen, dass BTK-Inhibitoren als Monotherapie im Zweitlinien-Setting wirksam sind, wir wissen aber auch, dass fast alle Patienten mit BTK-Inhibitor-Therapie resistent werden oder dass die Erkrankung fortschreitet. Es wurde sehr viel getan, um die Ansprechraten und die Dauer des Ansprechens der BTK-Inhibitor-Monotherapie zu verbessern. In der laufenden Phase-III-SYMPATICO-Studie (NCT03112174) erfolgt eine randomisierte Zuordnung zu einer Monotherapie mit Ibrutinib oder zur Kombination von Ibrutinib plus Venetoclax bei R/R MCL. Sollte diese Studie eine Verbesserung der primären Endpunkte zeigen, zu denen Sicherheit und Wirksamkeit mit dem Kombinationsregime bei R/R MCL zählen, könnte das die Praxis grundlegend verändern. Hoffentlich werden wir die Ergebnisse dieser Studie im nächsten Jahr sehen.

Es gibt auch Studien, die diese Strategie im Erstlinien-Setting untersuchen. Die Phase-I/II-OASIS-Studie untersuchte die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax mit Obinutuzumab in den R/R- und Erstlinien-Settings für MCL und zeigte vielversprechende Ansprechraten und Verträglichkeit. Die OASIS-II-Studie (NCT04802590) untersucht die Kombination von Ibrutinib/Venetoclax und Anti-CD20 monoklonalen Antikörpern in einer Erstlinien-Population für MCL. Wir sind noch nicht da, wo CLL mit dieser Kombination ist, aber ich glaube, wir kommen voran, und hoffentlich werden wir einige dieser Kombinationsregimes bei MCL sehen, die auch in diesem Setting zu zeitlich begrenzter BTK-Inhibitor-basierter Therapie führen.

CLL: SHINE

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Die anderen Daten, die auf der Versammlung der SOHO präsentiert wurden, stammten aus der SHINE-Studie, die im New England Journal of Medicine zu Beginn dieses Jahres veröffentlicht wurde. Sie untersuchte die Kombination von Ibrutinib plus Bendamustin/Rituximab im Erstlinien-Setting für ältere Personen und zeigte, dass die zusätzliche Gabe von Ibrutinib mit Vorteilen verbunden war. Was ist Ihre Meinung zur SHINE-Studie? Welchen Einfluss hat sie in Zukunft auf die Erstlinien-Behandlung? 

Kami Maddocks, MD:
Was die Rolle der Behandlung mit Ibrutinib plus Bendamustin/Rituximab betrifft, so müssen wir abwarten, ob und wann wir die Zulassung der FDA erhalten. Die Studie zeigte eine Verbesserung des PFS, es gab aber keine Unterschiede beim Gesamtüberleben. Einige der Patientenpopulationen mit erhöhtem Risiko, z. B. blastoides MCL und TP53-Mutation, hatten keine statistisch signifikante Verbesserung des PFS. Das war enttäuschend, denn für diese Hochrisikopatienten wäre es schön gewesen, etwas zu erreichen.

Meiner Meinung nach ist dieses Behandlungsregime nicht für jeden geeignet, was an der Toxizität und nicht an den fehlenden positiven Auswirkungen auf das Gesamtüberleben liegt. Obwohl mehr Todesfälle aufgrund von Progression im Bendamustin/Rituximab plus Placebo-Arm auftraten, gab es mehr Todesfälle aufgrund der Toxizität mit Bendamustin/Rituximab plus Ibrutinib und eine höhere Anzahl von Patienten, die die Behandlung aufgrund der Nebenwirkungen abbrachen. Wenngleich ich nicht sagen würde, dass die Kombination für jeden geeignet ist, denke ich schon, dass man individuelle Patientengespräche führen kann und es Patienten gibt, die davon profitieren würden. Was ich potenziell sehr vielversprechend finde, ist, dass wir Daten zu Kombinationen mit BTK-Inhibitoren der zweiten Generation sehen werden. Während diese Kombination das PFS verbesserte, geschah dies auf Kosten der Toxizität. Wenn wir etwas anwenden, das ein besser verträglicher oder sicherer BTK-Inhibitor sein soll, wird das ohne die Toxizitätskosten Vorteile bringen? Falls das der Fall ist, könnte es eine Behandlungsmethode sein, die ich eher für das Erstlinien-Setting empfehlen würde.

Mit diesen Daten lässt sich nur schwer sagen, welches der beste initiale Therapieansatz ist. Ist es so viel besser, den Patienten das Kombinationsregime im Voraus zu verabreichen anstelle des üblichen Bendamustin-Rituximab-Regimes gefolgt von Rituximab-Erhaltung, und ihnen dann bei Progression den BTK-Inhibitor zu geben? Die Studie diente nicht dazu, diese Frage zu beantworten, aber das ist die Frage, die wir uns stellen, da die Ergebnisse bei Patienten, die mit sequenzieller Therapie behandelt werden, ähnlich zu sein scheinen wie bei der Kombinationstherapie im Voraus.

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Ich stimme Ihnen da voll zu. Dadurch entsteht eine weitere Option für einige Patienten, bei denen man glaubt, dass es in dieser speziellen Situation vorteilhaft ist, den BTK-Inhibitor im Erstlinien-Setting zu verabreichen. Ich glaube aber, der übliche Ansatz, Bendamustin/Rituximab oder ein anderes Regime in der Erstlinie zu verabreichen und dann BTK-Inhibitoren in der Zweitlinie anzuwenden, ist für die meisten Patienten immer noch eine sehr vernünftige Option. 

Vorausblick

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Eine spannende Studie, von der wir hoffentlich bald Daten erhalten werden, ist die randomisierte Phase-III-TRIANGLE-Studie (NCT02858258) bei MCL, die sich mit der Frage befasst, ob BTK-Inhibitoren in Kombination mit Therapie im Transplantations-Setting Vorteile für Patienten bieten, bei denen ein höheres Risiko besteht, die jünger und fit genug sind, um sich einer Transplantation zu unterziehen. Was ist Ihre Meinung zu dieser Studie und den Daten, die wir eventuell sehen werden?

Kami Maddocks, MD:
Ich bin mir nicht sicher, was wir sehen werden, aber diese Studie soll 2 Fragen beantworten: (1) Was sind die Vorteile, einen BTK-Inhibitor hinzuzufügen? (2) Was sind die Vorteile des BTK-Inhibitors mit oder ohne Transplantation? Können wir die Transplantation eliminieren und den BTK-Inhibitor in der Induktionsphase in Kombination mit Chemotherapie und zur Erhaltung anwenden oder ihn in der Erhaltungsphase nach der Transplantation geben oder–selbstverständlich–überhaupt nicht? Was ich mir von dieser Studie erhoffe, ist, dass wir die autologe Stammzelltransplantation bei einigen Patienten eliminieren und sie mit kombinierter Chemoimmuntherapie und einem BTK-Inhibitor behandeln können. Man darf auch auf die Toxizität mit dem BTK-Inhibitor gespannt sein. Denn das war eines der Probleme mit der SHINE-Studie, und etliche Patienten mussten die Therapie aufgrund der Toxizität abbrechen. Vielleicht wird die Erhaltung von einer jüngeren Patientenpopulation besser toleriert.

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