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Combinazioni PARPi nel cancro alla prostata
Opinione sullespansione del ruolo degli inibitori PARP nel cancro alla prostata con terapia combinate

Released: March 02, 2021

Expiration: March 01, 2022

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1
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Gli uomini affetti da tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) il cui cancro è diventato resistente alla terapia endocrina o ai tassani non hanno trattamenti disponibili che possano migliorare i loro esiti o terapie curative. Sono necessari, con urgenza, ulteriori progressi nel trattamento per questa popolazione.

Circa il 20-30% di tutti i tumori della prostata in stadio avanzato ha difetti nei percorsi di riparazione del DNA, ed alcuni di questi difetti influiscono sui geni che sono noti per sensibilizzare i tumori agli inibitori di PARP. Le alterazioni nei geni BRCA2 sono le alterazioni più comuni della riparazione del DNA genomico nel tumore della prostata, verificandosi in circa il 10% dei pazienti. È importante notare che proporzioni significative di questi tumori presentano alterazioni della linea germinale che richiedono test a cascata dei membri della famiglia. Gli inibitori di PARP hanno mostrato attività antitumorale per il cancro della prostata con difetti di riparazione del DNA. I tumori della prostata con geni BRCA alterati sono la sottocategoria molecolare che trae il massimo beneficio dagli inibitori di PARP, anche se abbiamo evidenza di benefici nei tumori della prostata con altri tipi di difetti di riparazione del DNA.

Gli inibitori di PARP sono stati approvati come terapia ad agente singolo sia in Europa che negli Stati Uniti per trattare mCRPC. In Europa, olaparib è approvato in base alla sperimentazione PROfound di fase III come monoterapia per il trattamento dei pazienti adulti affetti da tumore mCRPC e mutazioni (della linea germinale e/o somatiche) dei geni BRCA1/2 che stanno migliorando seguendo la terapia precedente che includeva un nuovo agente ormonale. Negli Stati Uniti, olaparib e rucaparib sono approvati con indicazioni diverse. L'approvazione di olaparib negli Stati Uniti è per pazienti affetti da mCRPC con geni mutati di riparazione della ricombinazione omologa (HRR) della linea germinale o somatici deleteri o che si sospettano essere deleteri che sono migliorati seguendo il precedente trattamento con enzalutamide o abiraterone. L'indicazione include mutazioni nei geni 14 HRR. L'approvazione accelerata di rucaparib negli Stati Uniti è per pazienti affetti da mCRPC associato alla mutazione (della linea germinale e/o somatica) dei geni BRCA deleteria che sono stati trattati con terapia diretta da recettore degli androgeni (AR)e con una terapia a base di tassani. L'approvazione si basa su una sperimentazione di fase II non randomizzata concentrata sulla popolazione di pazienti con geni BRCAmutati (TRITON2). Ci sono altri inibitori di PARP promettenti che mostrano un'attività antitumorale simile nel tumore della prostata, specificamente talazoparib e niraparib. Inoltre, nelle sperimentazioni cliniche, si stanno valutando numerose strategie di combinazione utilizzando inibitori di PARP, molti in popolazioni di pazienti non selezionati con il potenziale di ampliare l'utilità degli inibitori di PARP nel tumore della prostata.

Inibitori di PARP più terapie mirate con recettori di androgeni
Quando si combinano terapie, si devono tenere presenti i profili di tossicità. La principale tossicità degli inibitori di PARP è l'anemia e, in misura minore, neutropenia e trombocitopenia. Ciò significa che gli inibitori di PARP possono essere combinati in modo sicuro con farmaci che non influiscono sugli indici ematologici, e ciò include agenti endocrini quali enzalutamide e abiraterone oltre all'immunoterapia.

La prova di questo approccio deriva da una sperimentazione di fase Il randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, di olaparib e abiraterone/prednisone rispetto ad abiraterone/prednisone solamente in pazienti affetti da mCRPC dopo aver ricevuto docetaxel e senza alcuna precedente terapia ormonale di seconda generazione (N = 142). L'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) radiografica, basato sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi e sui criteri del gruppo di lavoro 2 delle sperimentazioni cliniche sul tumore della prostata, era 13,8 mesi con olaparib più abiraterone e 8,2 mesi per placebo e abiraterone. Questa sperimentazione non è stata dimensionata per la sopravvivenza globale (OS) e non è stata osservata alcuna differenza, in termini di OS, tra i bracci. In questa sperimentazione non c'era selezione genomica molecolare integrata che, affermerei, sarebbe stata la chiave per vedere una differenza nella sopravvivenza. Degno di nota, i dati ottenuti da questa sperimentazione hanno suggerito un aumento significativo degli infarti miocardici con il braccio della combinazione, 4 rispetto a 0 per il braccio di controllo, che non devono essere valutati ulteriormente.

Qual è la base per combinare gli inibitori di PARP con questi farmaci, quali abiraterone ed enzalutamide, che prendono di mira il percorso degli AR? Un'argomentazione è che è stato dimostrato che l'inibizione di PARP ha un certo impatto sulla segnalazione di AR, influenzando i cambiamenti trascrizionali indotti da AR, che possono incrementare il beneficio impartito dall'abiraterone. A mio parere, i dati indicherebbero che l'impatto degli inibitori di PARP sui tumori che non hanno un difetto di riparazione del DNA non si conclude nell'uccisione dei tumori, ma più in un effetto citostatico. Un'altra ipotesi che potrebbe supportare il perseguimento di queste combinazioni è che l'inibizione di PARP può influire sui subcloni che causano resistenza ad abiraterone ed enzalutamide. Abbiamo una prova inconfutabile ottenuta da molteplici tumori che la terapia di combinazione potrebbe essere migliore del trattamento ad agente singolo. Forse la combinazione degli agenti che prendono di mira il percorso degli AR con l'inibizione di PARP potrebbe essere migliore del singolo agente nello sradicare i subcloni che sono resistenti a questi agenti ormonali di prossima generazione quali abiraterone ed enzalutamide.

Ci sono numerose sperimentazioni di fase III con un piano simile che analizzano le combinazioni dell'inibizione di PARP con la terapia diretta al percorso degli AR come terapia di prima linea nel mCRPC. Le sperimentazioni TALAPRO2 (NCT03395197) e CASPAR (NCT04455750) combinano enzalutamide con talazoparib o rucaparib, rispettivamente. Altre due sperimentazioni, PROpel (NCT03732820) e MAGNITUDE (NCT03748641), abbinano olaparib o niraparib ad abiraterone/prednisone, rispettivamente. Ritengo sia molto importante per la comunità capire che queste sperimentazioni non stanno arruolando popolazioni selezionate, tranne MAGNITUDE che ha una coorte di pazienti con mutazioni dei geni HRR. Tuttavia, ciascuna sperimentazione sta eseguendo le analisi dei biomarcatori in modo da poter analizzare i sottogruppi di pazienti affetti da tumori con difetti di riparazione del DNA. L'endpoint primario per queste sperimentazioni è la PFS radiografica, con CASPAR che ha un endpoint co-primario di OS. A mio parere, sarebbe bene che queste sperimentazioni perseguissero la selezione dei pazienti, in particolare la selezione dei pazienti i cui tumori presentano già un difetto di riparazione del DNA in un subclone o in un clone troncale maggiore. Ritengo che il miglioramento nella OS, che costituisce un endpoint secondario chiave e ciò che tutti vorremmo vedere, potrebbe essere influenzato dalla mancanza di selezione in queste sperimentazioni.

Strategie di combinazione di inibitori di PARP aggiuntive
Devo evidenziare che abbiamo anche la prova che un piccolo numero di tumori della prostata, dal 3 al 5% circa, ha difetti di riparazione con incompatibilità e che questi tumori, e anche i tumori della prostata con bialleli alterati dei geni CDK12, possono avere risposte piuttosto spettacolari e forti all'immunoterapia. L'inibizione di PARP merita studi sulla combinazione con l'immunoterapia, in base all'evidenza comprovata, in particolare per altri tumori come il tumore all'ovaio o il tumore al seno, che l'inibizione di PARP può risultare nel rilascio di DNA citosolico e nell'attivazione del percorso STING, e questo potrebbe sensibilizzare questi tumori all'immunoterapia. C'è una ragione biologica significativa per la combinazione dell'immunoterapia che prende di mira PD-1/PD-L1 con l'inibizione di PARP, e ci sono sperimentazioni di fase III sui farmaci che prendono di mira anti–PD-1/PD-L1–con l'inibizione di PARP in corso.

Vale anche la pena di combinare i tassani con l'inibizione PARP. Se uno pensa al cancro all'ovaio che ha una frequenza molto alta dell'alterazione dei geni BRCA, abbiamo dati nei quali platino e tassani sono superiori ai soli tassani. Sostengo, come anche molti altri hanno fatto, che vale la pena che gli inibitori di PARP o il platino si combinino con i tassani come docetaxel o cabazitaxel, in particolare per i tumori con alterazioni troncali, clonali o subclonali che influiscono sui geni di riparazione del DNA che sensibilizzano al PARP o al platino. Promuovo vivamente il perseguimento delle combinazioni basate su tassano con l'inibizione di PARP, che costituisce ovviamente l'altra maggiore opzione di trattamento sistemico che è approvato oggi per il tumore della prostata avanzato.

Spero che, in un futuro non troppo lontano, si possano avere terapie radioimmunonuclidiche per l'antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) che stanno emergendo come una strategia terapeutica. Immagino anche che l'inibizione di PARP possa andar bene in combinazione con quei farmaci che prendono di mira i PSMA e causano rotture del DNA a doppio filamento, poiché il PSMA può incrementare l'induzione di quel danno al DNA e la generazione di una rottura del doppio filamento e, quindi, l'uccisione delle cellule tumorali.

Che ne pensate?
Avete domande sulle combinazioni di inibitori di PARP nel tumore della prostata? Rispondete alle domande del sondaggio e unitevi alla conversazione postando un commento o una domanda nella sezione della dicussione.

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