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ICI en CE avanzado/recurrente
Manejo de cáncer de endometrio avanzado o recurrente con inhibidores de puntos de control inmunológico.

Released: July 29, 2021

Expiration: July 28, 2022

Maria-Pilar Barretina-Ginesta
Maria-Pilar Barretina-Ginesta, MD
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Mientras que las pacientes diagnosticadas con cáncer de endometrio (CE) localizado en estadio temprano pueden curarse con cirugía y/o un tratamiento adyuvante, aquellas con enfermedad avanzada o recurrente son más difíciles de manejar, y es probable que experimenten una recidiva de la enfermedad. Durante años, la quimioterapia basada en carboplatino y paclitaxel fue la única opción disponible para las pacientes con CE avanzado o recurrente, pero más recientemente, la inmunoterapia de agente único con anticuerpos monoclonales anti–PD-1, ya sea dostarlimab o pembrolizumab, han sido opciones aprobadas para las pacientes con CE con inestabilidad recurrente de microsatélites-alta (MSI-H)/deficientes en la reparación de desapareamiento de bases (dMMR) o pembrolizumab en combinación con lenvatinib en enfermedades recurrentes sin MSI-H(MSS)/dMMR han ampliado el arsenal terapéutico para el CE.

Aprobaciones recientes para inmunoterapia en el CE avanzado o recurrente

En el año 2017, la FDA aprobó el primer anticuerpo monoclonal anti–PD-1 , pembrolizumab, para pacientes adultas y pediátricas con tumores sólidos MSI-H o dMMR irresectables o metastásicos y que habían progresado después de un tratamiento previo y que no tienen alternativas de tratamiento satisfactorias. El CE MSI-H/dMMR recurrente representa aproximadamente del 25% al 30% de los casos. Para estas pacientes, se informó que la tasa de respuesta general (TRG) para la monoterapia con pembrolizumab era de aproximadamente el 57%, lo que es muy alentador en este contexto de la enfermedad.

En 2021, la FDA aprobó dostarlimab, otro anticuerpo monoclonal anti–PD-1, para pacientes adultas con MSI-H/dMMR, CE recurrente o avanzado a partir de los resultados del ensayo de fase I GARNET; dostarlimab también recibió la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos como monoterapia para pacientes adultas con progresión de CE MSI-H/dMMR recurrente o avanzado durante o después del régimen que contiene platino. En el ensayo GARNET, 290 pacientes formaron las cohortes de cáncer de endometrio avanzado o recurrente que habían recibido ≤ 2 líneas de terapia anteriores y progresaron después de la terapia con doblete de platino independientemente del estado de MSI. Las pacientes recibieron 500 mg de dostarlimab por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 ciclos seguidos de 1000 mg por vía intravenosa cada 6 semanas. El criterio de valoración principal fue la TRG. Después de una mediana de seguimiento de 20,4 meses, dostarlimab mostró una TRG impresionante del 44,7% (IC del 95%: 34,9% -54,8%) en pacientes con CE y dMMR. Después de una mediana de seguimiento de 11,5 meses, la TRG fue del 13,4% (IC del 95%: 8,3% -20,1%) en la cohorte pMMR. Espero que con estas aprobaciones todas las pacientes con CE MSI alto / dMMR puedan recibir estos tratamientos y que los resultados en la práctica clínica diaria sean tan buenos como los observados en los ensayos clínicos.

El fundamento de la inmunoterapia y las combinaciones en el CE

Existe una justificación sustancial para la inmunoterapia con un solo agente en pacientes con CE MSI-H/dMMR, sin embargo, las pacientes con CE MSS/pMMR experimentan un beneficio de menor magnitud con la inmunoterapia con un solo agente, lo que sugiere que una estrategia de combinación podría mejorar los resultados para estas pacientes. En consecuencia, varios ensayos clínicos en curso evalúan la combinación de inmunoterapia con otras modalidades de tratamiento, incluida la quimioterapia con o sin inhibidores de PARP. El ensayo de Fase III NRG-GY018 (NCT03914612) está evaluando pembrolizumab más carboplatino y paclitaxel seguido de mantenimiento con pembrolizumab frente a placebo más carboplatino y paclitaxel seguido de mantenimiento con placebo en 810 pacientes con CE recurrente en estadio III-IV sin tratamiento previo o que completaron una quimioterapia adyuvante ≥12 meses antes del registro. El ensayo de Fase III RUBY/ ENGOT-EN6/GOG 3031 (NCT03981796) evalúa la combinación de dostarlimab más carboplatino y paclitaxel seguido de dostarlimab frente a dostarlimab más carboplatino y paclitaxel seguido de dostarlimab y niraparib, y placebo más carboplatino y paclitaxel seguido de placebo 740 pacientes con CE avanzado primario o recurrente. El ensayo de Fase III AtTEnd (NCT03603184) está evaluando la combinación de atezolizumab más carboplatino y paclitaxel frente a placebo más carboplatino y paclitaxel en 550 pacientes con CE avanzado o recurrente no susceptibles de cirugía o radioterapia.

En septiembre de 2019, los resultados del studio de fase I/II KEYNOTE-146 llevaron a la FDA a acelerar la aprobación de lenvatinib en combinación con pembrolizumab para pacientes sin MSI-H o dMMR. KEYNOTE-146 reclutó pacientes con tumores endometriales metastásicos con MSI-H y MSS que habían sido tratadas con ≤2 líneas de terapia anteriores. El índice de respuesta fue del 36% en pacientes con tumores MSS/pMMR (n = 94) y del 64% en pacientes con tumores MSI-H/dMMR (n = 11).

Recientemente, el ensayo confirmatorio KEYNOTE-775 (NCT03517449) evaluó la combinación de lenvatinib y pembrolizumab frente a quimioterapia (doxorrubicina o paclitaxel) en 827 pacientes con cáncer endotelial avanzado, metastásico o recidivante con progresión de la enfermedad después de un régimen previo de quimioterapia con platino. Las pacientes inscritas en este ensayo no eran candidatas para una cirugía curativa ni radioterapia y tenían tumores que son dMMR o pMMR. Los criterios de valoración principales son la supervivencia libre de progresión (SLP) (según una revisión central independiente ciega) y la supervivencia global(SG). Los datos expuestos recientemente en la reunión anual de la Sociedad de Oncología Ginecológica mostraron, después de una mediana de seguimiento de 11,4 meses, una mejora significativa de la SLP (7,2 frente a 3,8 meses; P <,0001) y la SG (18,3 frente a 11,4 meses; P <,0001) en el grupo de lenvatinib/pembrolizumab frente al grupo de quimioterapia para la población de todas las participantes, incluidas aquellas pacientes con tumores pMMR o dMMR. Son necesarios más datos sobre el efecto de la combinación en los tumores MMRd o MSI-H para aclarar si añadir lenvatinib a pembrolizumab mejora los resultados en comparación con la inmunoterapia sola en este subgrupo de pacientes.

Estos resultados son muy alentadores, y aunque la combinación de lenvatinib/pembrolizumab aún no está aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos, espero que lo sea en un futuro próximo con base a estos datos, brindándonos más opciones para el tratamiento de pacientes con enfermedades avanzadas, CE metastásico o recurrente.

 Ventajas de la inmunoterapia

El uso de la inmunoterapia ha cambiado el manejo de las pacientes con CE. Las inmunoterapias tienen un perfil de toxicidad distinto en comparación con la quimioterapia y, en general, se toleran bien. Los acontecimientos adversos comunes que se asocian con la inmunoterapia incluyen problemas con la función de la glándula tiroides, toxicidades cutáneas y diversas anomalías de laboratorio, que se resuelven fácilmente una vez que se aprende a manejarlos. Por supuesto, hay una curva de aprendizaje sobre cómo tratar las toxicidades relacionadas con el sistema inmunológico, pero creo que los oncólogos médicos estamos familiarizados con los nuevos tratamientos para el CE porque los estamos usando en otros tipos de tumores. También hemos aprendido cómo manejar las toxicidades y cómo seleccionar pacientes que pueden recibir estos tratamientos sin empeorar sus condiciones preexistentes, y cabe destacar que la mayoría de las pacientes con CE son mayores y con comorbilidades (por ejemplo, enfermedades autoinmunes, diabetes o hipertensión). Otra ventaja de la inmunoterapia es que en las pacientes que experimentan respuestas, estas son bastante duraderas. En GARNET, en más del 90% de las pacientes, la duración de la respuesta fue superior a 6 meses. Las respuestas prolongadas con un tratamiento bien tolerado pueden tener un impacto significativo en la calidad de vida de las pacientes.

Instrucciones futuras

En el futuro, creo que seguiremos viendo estudios sobre la eficacia de la inmunoterapia combinada con otras terapias dirigidas. También habrá nuevas opciones para las terapias, ahora que tenemos métodos nuevos para la reclasificación molecular de los tumores de endometrio y un mayor conocimiento de los subtipos moleculares y la expresión de biomarcadores. En la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de 2021, vimos los resultados del estudio TAPUR (resumen 5508) donde los investigadores evaluaron la combinación de pertuzumab y trastuzumab para pacientes con cáncer de útero avanzado con sobreexpresión de HER2. Otra estrategia que se está explorando es la combinación de un anti–PD-1 con otros inhibidores de tirosina quinasa. Y, por supuesto, creo que en el futuro podremos ofrecer a las pacientes el tratamiento más beneficioso basado en nuevos biomarcadores.

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¿Utiliza actualmente inmunoterapias como agentes únicos o en combinaciones para pacientes con CE recurrente o avanzado? Responda la pregunta de la encuesta y únase a la conversación publicando un comentario en la sección de discusión a continuación.

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