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ICI pour les cancers de lendomAtre
Prise en charge des cancers de la۪endomA tre avanc̩s ou en rechute par les inhibiteurs des points de contrAle immunitaire.
Maria-Pilar Barretina-Ginesta
Maria-Pilar Barretina-Ginesta, MD
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Alors que les patientes atteintes dun cancer de lendomètre (CE) localisé de stade précoce peuvent être guéries par la chirurgie +/- un traitement adjuvant, les patientes atteintes dune maladie avancée ou en récidive représentent un défi plus difficile à relever et sont susceptibles de progresser de leur maladie. Pendant plusieurs années, la chimiothérapie à base de platine (carboplatine et paclitaxel) était la seule alternative disponible pour les patientes atteintes dun CE avancé/en rechute, mais plus récemment, limmunothérapie en mono-thérapie par des anticorps monoclonaux anti–PD-1 , par dostarlimab ou pembrolizumab, est une option approuvée pour les patientes atteintes de CE récidivant présentant une instabilité des micro-satellites élevée (MSI-H) ou un déficit dans la réparation des mésappariements (dMMR), ou le pembrolizumab en association avec le lenvatinib dans les maladies récurrentes MSS avec stabilité des microsatellites ou dMMR, sont venus élargir larsenal thérapeutique des CE.

Autorisations récentes de limmunothérapie dans le traitement des CE avancés ou récidivants.

En 2017, la FDA a autorisé le premier anticorps monoclonal anti–PD-1, le pembrolizumab, pour les adultes et les enfants présentant des tumeurs solides MSI H ou dMMR non résécables ou métastatiques et ayant progressé à la suite dun premier traitement et ne disposant pas dautre alternative thérapeutique satisfaisante. Les CE récidivants MSI-H/dMMR représentent environ 25 à 30 % des carcinomes de l’endomètre. Pour ces patientes, le taux de réponse global (TRG) avec le pembrolizumab en mono-thérapie est d’environ57 %, ce qui est très encourageant dans cette situation. 

En 2021, le dostarlimab, un autre anticorps monoclonal anti–PD-1, a été autorisé par la FDA pour les patientes adultes atteintes de CE dMMR, en rechute ou avancé, après les résultats de lessai clinique de phase I GARNET; le dostarlimab a également reçu lautorisation de lAgence européenne du médicaments en monothérapie chez les patientes adultes atteintes de CE MSI H/dMMR récidivant ou avancé ayant progressé pendant ou après un traitement au platine. Dans lessai clinique GARNET, 290 patientes atteintes dun cancer de lendomètre en rechute ou avancé, qui avaient reçu au plus2 lignes de traitements antérieurs et ayant progressé après un traitement à base de doublet de platine, indépendamment du statut MSI,ont été incluses. Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines durant 4 cycles, puis 1000 mg par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. Le critère dévaluation principal était le taux de réponse global (TRG). Après un suivi dune durée moyenne de 20,4 mois, le dostarlimab a présenté un TRG important de 44,7 % (IC à 95 % : 34,9 %-54,8 %) chez les patientes présentant un CE MSI. Après un suivi dune durée moyenne de 11,5 mois, le TRG atteignait 13,4 % (IC à 95 % : 8,3 %-20,1 %) dans le groupe de patients pMMR. Jespère quavec ces approbations, toutes les patientes atteintes de CE MSI-H/dMMR seront en mesure de recevoir ces traitements et que les résultats dans la pratique clinique quotidienne seront aussi satisfaisants que ceux observés dans les essais cliniques.

Rationnel d’utilisation de limmunothérapie et des associations dans le traitement des CE

Limmunothérapie en monothérapie est largement justifiée chez les patientes atteintes de CE dMMR ; en revanche, pour les patientes atteintes de CE pMMR les résultats sont inférieurs avec limmunothérapie en monothérapie, ce qui suggère quune stratégie dassociation pourrait améliorer les résultats chez ces patientes. C’est pourquoi, plusieurs essais cliniques en cours évaluent lassociation de limmunothérapie à dautres modes de traitement, notamment à la chimiothérapie avec ou sans inhibiteurs de la PARP. Lessai clinique de phase III NRG-GY018 (NCT03914612) évalue le pembrolizumab associé au carboplatine et au paclitaxel, suivi dun traitement dentretien à base de pembrolizumab, par rapport à un placebo associé au carboplatine et au paclitaxel, suivi dun traitement dentretien par placebo, chez 810 patientes atteintes dun CE récidivant de stade III-IV nayant reçu aucun traitement préalable ou ayant terminé une chimiothérapie adjuvante ≥ plus de 12 mois avant la date de leur inclusion. Lessai clinique en phase III RUBY/ ENGOT-EN6/GOG 3031 (NCT03981796) évalue lassociation du dostarlimab et de l’association carboplatine et paclitaxel suivis du dostarlimab par rapport au dostarlimab et carboplatine paclitaxel suivis du dostarlimab et du niraparib, et au placebo plus carboplatine et paclitaxel suivis du placebo 740 patientes atteintes dun CE récidivant ou primaire avancé. Lessai clinique en phase III AtTEnd (NCT03603184) évalue lassociation de latezolizumab avec le carboplatine et le paclitaxel par rapport au placebo avec le carboplatine et le paclitaxel chez 550 patientes atteintes dun CE avancé ou récidivant ne pouvant être traité par chirurgie ou radiothérapie.

En septembre 2019, les résultats de la phase I/II de lessai KEYNOTE-146 ont conduit la FDA à autoriser de manière accélérée le lenvatinib en association avec le pembrolizumab chez les patientes sans statut MSI-H ou dMMR. KEYNOTE-146 a recruté des patientes atteintes de tumeurs métastatiques de lendomètre de statut MSI-H et MSI bas, qui avaient reçu ≤ au maximum 2 lignes de traitements antérieurs. Le taux de réponse était de 36 % chez les patientes atteintes de tumeurs MSI peu élevées/proficient en réparation des mésappariements (pMMR) (n = 94) et de 64 % chez les patientes atteintes de tumeurs MSI-H/dMMR (n = 11).

Récemment, lessai clinique de confirmation de phase III KEYNOTE-775 (NCT03517449) a évalué lassociation du lenvatinib et du pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie (doxorubicine ou paclitaxel) chez 827 patientes atteintes dun cancer de l’endomètre avancé, métastatique ou récidivant dont la maladie avait progressé après une chimiothérapie antérieure à base de platine. Les patientes qui participant à cet essai clinique ne sont pas candidates à une chirurgie ou à une radiothérapie à des fins curatives et présentent des tumeurs de type dMMR ou pMMR. Les principaux critères dévaluation sont la durée de survie sans progression (PFS) (par examen central indépendant effectué en aveugle) et la survie globale (SG). Les données présentées lors de la réunion annuelle de la Society of Gynecologic Oncology ont révélé, après un suivi moyen de 11,4 mois, une amélioration importante de la PFS (7,2 vs 3,8 mois ; P < 0,0001) et de la SG (18,3 vs 11,4 mois ; P < 0,0001) dans le bras lenvatinib/pembrolizumab par rapport au bras chimiothérapie pour la population générale, y compris les patientes présentant des tumeurs pMMR ou dMMR. Des données supplémentaires sur les conséquences de lassociation dans le cas de tumeurs MMRd ou MSI-H sont nécessaires afin de déterminer si lajout du lenvatinib au pembrolizumab améliore les résultats par rapport à limmunothérapie seule dans ce sous-groupe de patientes.

Ces résultats sont très encourageants, et bien que lassociation lenvatinib/pembrolizumab ne soit pas encore autorisée par lAgence européenne du médicament, jespère quelle le sera dans un avenir proche compte tenu de ces données, ce qui nous offrira davantage de solutions pour le traitement des patientes atteintes de CE avancé, métastatique ou récidivant.

Les atouts de limmunothérapie

Le recours à limmunothérapie a changé la façon dont nous traitons les patientes atteintes de CE. Le profil de toxicité des immunothérapies est différent de celui de la chimiothérapie et elles sont généralement bien tolérées. Les effets indésirables couramment associés à limmunothérapie sont notamment des problèmes de la fonction thyroïdienne, des toxicités cutanées et diverses anomalies biologiques, qui se résolvent facilement une fois que nous avons appris à gérer ces effets indésirables. Bien sûr, la courbe dapprentissage sur la façon de traiter les toxicités liées à limmunité existe, mais je pense que les oncologues médicaux maîtrisent les nouveaux traitements de la CE car nous les utilisons dans le cadre dautres types de tumeurs. Nous avons également appris à gérer les toxicités et à sélectionner les patients qui peuvent recevoir ces traitements sans aggraver les pathologies préexistantes, sachant que la plupart des patientes atteintes de CE sont âgées et présentent des facteurs de co-morbidité (par exemple, une maladie auto-immune, un diabète ou une hypertension). Un autre atout de limmunothérapie tient au fait que chez les malades qui y répondent, les réponses sont assez durables. Dans létude GARNET, plus de 90 % des patientes présentaient une durée de réponse supérieure à 6 mois. Des réponses longues assorties dun traitement bien toléré peuvent avoir un réel impact sur la qualité de vie des patientes.

Perspectives davenir

À lavenir, je pense que nous continuerons à voir des études sur lefficacité de limmunothérapie associée à dautres thérapies ciblées. Il existera également de nouvelles solutions thérapeutiques, maintenant que nous disposons de nouvelles méthodes de reclassification moléculaire des tumeurs de lendomètre et dune meilleure connaissance des sous-types moléculaires et de lexpression des biomarqueurs. Lors de la réunion annuelle de lAmerican Society of Clinical Oncology en 2021, nous avons vu les résultats de létude TAPUR (abstract 5508) au c ours de laquelle les chercheurs ont évalué lassociation de pertuzumab et de trastuzumab chez les patientes atteintes dun cancer de lutérus avancé avec une surexpression de HER2. Parmi les autres stratégies explorées, citons lassociation dun anti–PD-1 avec dautres inhibiteurs de tyrosine kinase. Et bien entendu, je pense quà lavenir, nous serons en mesure dassocier les patientes au traitement qui leur sera le plus bénéfique en fonction de nouveaux biomarqueurs.

Vos réflexions ?

Utilisez-vous actuellement limmunothérapie, en monothérapie ou la thérapie en association, pour traiter les patientes atteintes de CE récidivants ou avancés ? Répondez à la question du sondage et participez à la conversation en postant un commentaire ou une question dans la section de discussion ci-dessous.

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De quelle manière utilisez-vous actuellement les immunothérapies chez vos patientes atteintes de CE avancé ou récurrent?
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