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Immuno-oncologie du cancer de lendomA tre
Reclassification moléculaire du cancer de lendomAtre: identification des patientes susceptibles de bA©nA©ficier de limmunothA©rapie.
Domenica Lorusso
Domenica Lorusso, MD, PhD, Prof
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Pendant des années, nous avons pensé que le cancer de lendomètre se composait uniquement de deux types tumoraux: le type I endométrioïde (83 %) et le type II non endométrioïde, plus agressif (17 %, comprenant les carcinomes séreux et à cellules claires).

Lune des avancées les plus significatives dans la prise en charge thérapeutique du cancer de lendomètre a eu lieu quand  les  cliniciens ont compris que le modèle de la classification histologique simple des tumeurs  endométriales était dépassé et qu’ils y ont intégré le profilage moléculaire. La nouvelle reclassification moléculaire des tumeurs de lendomètre a des conséquences cliniques claires en matière de pronostic et de thérapeutique, en particulier pour identifier les patientes qui pourraient bénéficier de limmunothérapie.

Reclassification du cancer de lendomètre

Grâce à lutilisation du séquençage de l’exome, nous sommes maintenant en mesure danalyser des échantillons tumoraux afin de détecter les variations du nombre de copies sur la tumeur (CNVs) qui peuvent potentiellement affecter toutes les séquences codantes des protéines. Dans un article rédigé par Levine et al publié dans Nature (2013), les chercheurs ont eu recours à lanalyse CNVs et au regroupement hiérarchique non supervisé pour reclasser le carcinome de lendomètre en 4 sous-groupes de tumeurs distinctes : les tumeurs ultramutées POLE (7 %), qui se caractérisent par une infiltration tumorale importante et une forte instabilité génomique ; les tumeurs avec instabilité microsatellitaire élevée (IMS) (20 % à 28 %), qui sont associées à une expression élevée de PD-L1, à un fort taux de lymphocytes qui infiltrent la tumeur et à une instabilité génomique ; les tumeurs à nombre de copies élevé (26 %), qui se caractérisent par un phénotype très agressif; et les tumeurs à nombre de copies faible (40%), qui sont associées à un bon pronostic -mais inférieur à celui des tumeurs ultramutées  POLE. Nous savons désormais que les tumeurs ultramutées POLE et les tumeurs  MSI-h – aussi appelées tumeurs « chaudes » –, sont davantage susceptibles de répondre à limmunothérapie. À linverse, les tumeurs à nombre de copies faible et les tumeurs à nombre de copies élevé de type séreux – également appelées tumeurs « froides » – sont moins susceptibles de répondre à limmunothérapie.

Arrivée de limmunothérapie dans le traitement du cancer de lendomètre

En 2017, la FDA a approuvé  le premier inhibiteur anti–PD-1, le pembrolizumab, pour les patients adultes et enfants atteints de tumeurs solides inopérables ou métastatiques, MSI-h ou avec une défaillance du système de réparation (dMMR), qui ont évolué après traitement et sans une autre thérapeutique satisfaisante. Ce qui signife que tout patient avec une tumeur solide qui présente un profil MSI-h peut être traité par inhibiteur anti-PD-1, y compris les cancers de lendomètre. Chez les patientes atteintes de cancer de lendomètre non sélectionnées par des marqueurs biologiques, les taux de réponse objective (TRO) avec immunothérapie, assez décevants, vont de 3 % à 13 %. Les taux de réponses,sont supérieurs, et vont de 30 % à 60 % chez les patientes avec un profil moléculaire tumoral particulier – à savoir MSI-h ou dMMR. Cependant, en Europe, limmunothérapie est restée inaccessible pendant plusieurs années aux patientes atteintes de cancer de lendomètre ; ce ne sera bientôt plus le cas, grâce à lessai clinique GARNET et à lapprobation imminente en Europe de limmunothérapie pour les cancers de lendomètre.

Lessai clinique multicentrique de phase I  GARNET a évalué le dostarlimab, un anticorps monoclonal anti-PD-1, chez des patientes atteintes dun cancer de lendomètre avancé ou en récidive et qui avaient reçu au moins deux lignes de traitement antérieur, qui incluaient une chimiothérapie à base de platine. Il est à noter que lessai clinique incluait des patientes avec non seulement des tumeurs dMMR, mais aussi pMMR. Des réponses ont été observées chez environ 45 % des patientes avec une tumeur dMMR, et 13 % des patientes avec une tumeur pMMR. Ces résultats sont supérieurs à ceux de  la chimiothérapie qui, dans cette situation, induit  des TRO < 10 %. Les réponses rapportées chez les patientes atteintes de tumeurs dMMR étaient remarquables, en particulier pour une population qui avait déjà reçu au moins deux lignes de chimiothérapie. De plus, les réponses étaient durables dans cet essai, avec 89,1 % des patientes avec des réponses qui se sont poursuivies à la date d’analyse des données avec un suivi médian de 60 mois, signant, à nouveau, une réponse prolongée avec limmunothérapie.

Le Dorstalumab peut être obtenu en France en compassionnel pour les patientes avec un cancer de l’endomètre MSI qui rechute après une première ligne de chimiothérapie.

Options de traitement pour les tumeurs de lendomètre à nombre de copies faible et de type séreux

En Europe, limmunothérapie en monothérapie pourrait devenir une option de traitement pour  les tumeurs de lendomètre avec hypermutation de MSI, voire pour les tumeurs de lendomètre ultramutées POLE. Mais que pouvons-nous proposer aux patientes atteintes de tumeurs non MSI ? Dans un avenir relativement proche, nous espérons pouvoir proposer une association dinhibiteurs des points de contrôle avec dautres stratégies. Plusieurs essais cliniques sont en cours pour évaluer  les associations dimmunothérapie avec soit un inhibiteur de PARP, un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) anti-VEGF, la chimiothérapie ou la radiothérapie.

Lassociation du lenvatinib, un TKI anti-VEGF qui a des effets sur langiogenèse des tumeurs, avec limmunothérapie est particulièrement intéressante. Dans un article récent du  Journal of Clinical Oncology  publié par Makker et al, les résultats dun essai clinique de phase I/II  KEYNOTE-146  évaluant lassociation de lenvatinib et de pembrolizumab chez des patientes atteintes dun cancer avancé de lendomètre ont été rapportés. Lessai clinique incluait des patientes atteintes de tumeurs métastatiques de lendomètre MSI-h et MSI bas (MSI-l)  qui avaient reçu une ligne de traitement antérieure. Le taux de réponse a été de 36 % chez les patientes atteintes de tumeurs MSI-l/pMMR (n = 94) et de 64 % chez les patientes atteintes de tumeurs MSI-h/dMMR (n = 11). De plus, il était très intéressant de voir des réponses dans les isotypes de cancer de lendomètre considérés généralement comme plus agressifs et moins susceptibles de répondre à la chimiothérapie, à savoir les tumeurs non endométrioïdes, de type séreux et à cellules claires. En outre, il est important de noter que des réponses ont été observées à la fois chez les patientes qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie, comme chez celles qui en avaient déjà reçu. Sur la base des résultats de cet essai clinique de phases I/II mono-bras, la FDA a autorisé en 2019 le lenvatinib en association avec le pembrolizumab pour les patientes atteintes dun carcinome avancé de lendomètre sans mutation MSI.

En Europe, lEMA a indiqué quelle envisagerait dautoriser lassociation lenvatinib-pembrolizumab après avoir étudié les résultats de létude randomisée de phase III  KEYNOTE-775 en cours qui compare lassociation versus une chimiothérapie au choix du médecin. Létude KEYNOTE-775 a atteint le nombre de participantes fixé. Les résultats positifs de cette étude ont déjà été publiés dans un communiqué de presse du laboratoire et seront présentés lors de la prochaine réunion de la SGO (Société américaine de gynéco-oncologie). Je pense que cette association sera également autorisée en Europe dans les mois à venir.

Lavenir de limmunothérapie dans le cancer de lendomètre ?

Il existe au moins  5 grands essais cliniques randomisés dimmunothérapie de phase III en cours, dont 3 évaluent des associations dimmunothérapie et de chimiothérapie (RUBY, AtTEnd, et NRG-GY018), un autre associe limmunothérapie avec un anti-VEGF TKI en première ligne (KEYNOTE-775), et le dernier combine limmunothérapie avec un inhibiteur de PARP (DUO-E/ENGOT-EN10). Il convient de noter que lessai clinique de phase III RUBY évalue le dostarlimab associé à une chimiothérapie à base de platine, suivie dun traitement dentretien au dostarlimab par rapport à une chimiothérapie à base de platine et un traitement dentretien par placebo chez des patientes atteintes dun cancer de lendomètre avancé/récidivant et qui n’ont jamais reçu de chimiothérapie. Dans les cancers de lendomètre avancé ou en rechute, la KEYNOTE-775 explore le pembrolizumab associé au lenvatinib versus une chimiothérapie à base de platine en première ligne. Enfin, lessai clinique de phase III DUO-E/ENGOT-EN10 évalue le durvalumab associé à une chimiothérapie à base de platine suivie dun traitement dentretien au durvalumab avec ou sans olaparib dans le cas des cancers de lendomètre avancés/en rechute nouvellement diagnostiqué. Je suis persuadée que, dans un avenir proche, les résultats de ces essais cliniques pourraient induire de nouvelles autorisations pour des associations qui reposent sur limmunothérapie et augmenter le nombre de traitements accessibles pour nos patientes atteintes de cancers de lendomètre.

À retenir

Les patientes atteintes de cancers de lendomètre qui présentent des tumeurs caractérisées par une forte instabilité génomique, à savoir  les tumeurs MSI-h/dMMR, ont réellement bénéficié du traitement par inhibiteurs de points de contrôle. Chez les patientes qui présentent une tumeur MSI-l ou pMMR, lassociation du pembrolizumab et du lenvatinib est très efficace, et il a été démontré quelle contribuait à obtenir des réponses pour les tumeurs non endométrioïdes, de type séreux et à cellules claires, qui sont très agressives et ont généralement de faibles taux de réponses à la chimiothérapie. De plus, les dommages de lADN provoqués par la chimiothérapie peuvent être synergiques et améliorer la réponse à limmunothérapie des cancers de lendomètre ; des essais cliniques en cours explorent cette voie en associant limmunothérapie et la chimiothérapie dans les maladies avancées. Enfin, dans les années à venir, nous espérons voir des résultats positifs des très attendus essais cliniques de phase III randomisés qui associent limmunothérapie à un agent antiangiogénique (KEYNOTE-775) ou à un inhibiteur de PARP (DUO-E/ENGOT-EN10).

Vos réflexions ?

Comment utilisez-vous actuellement le profilage moléculaire pour sous-classifier les différents cancers de l’endomètre ? Comment traitez-vous actuellement les patientes atteintes de cancer de lendomètre MSI-h et/ou MSI-l ? Répondez à la question du sondage et rejoignez la conversation en cliquant sur le lien ci-dessous et en publiant un commentaire dans la rubrique Discussion.

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