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Inmunoterapia contra el cáncer de endometrio
Reclasificación molecular del cáncer de endometrio: Identificación de pacientes elegibles para la inmunoterapia
Domenica Lorusso
Domenica Lorusso, MD, PhD, Prof
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Durante años, estuvimos convencidos de que el cáncer de endometrio se componía de sólo dos subtipos: el subtipo endometrioide (83 %) o el subtipo no endometrioide, más agresivo (17 %; incluyendo el seroso y el de células claras). Uno de los avances más significativos en el manejo del cáncer de endometrio fue el momento en que los especialistas se dieron cuenta de que el anticuado modelo de clasificación histológica debía incorporar perfiles moleculares para los tumores de endometrio. La nueva reclasificación molecular de los tumores de endometrio tiene claras implicaciones clínicas, tanto en términos de pronóstico como para ayudar a identificar a las pacientes que podrán beneficiarse de la inmunoterapia.

Reclasificación del cáncer de endometrio
La secuenciación del exoma nos permite ahora analizar las muestras tumorales para detectar alteraciones somáticas del número de copias (SCNA) que pueden afectar a todas las regiones de codificación de proteínas. En un artículo publicado en Nature (2013) por Levine y sus colaboradores, los investigadores utilizaron el análisis SCNA y la agrupación jerárquica no supervisada para reclasificar el carcinoma endometrial en cuatro subgrupos tumorales distintos: los tumores POLE ultramutados (7 %), que se caracterizan por una elevada infiltración tumoral y una alta inestabilidad genómica; los tumores con inestabilidad de microsatélites (MSI) alta (20 % al 28 %), que se asocian con una elevada expresión de PD-L1, elevados linfocitos que infiltran el tumor e inestabilidad genómica; los tumores con número de copias alto (26 %), que se caracterizan por un fenotipo muy agresivo y los tumores con un número de copias bajo (40 %), que se asocian con un buen pronóstico, no tan bueno como los  POLEultramutados, pero con un buen pronóstico. Ahora sabemos que los tumores POLEultramutados y con alta MSI (también llamados tumores "calientes") tienen más probabilidades de responder a la inmunoterapia. Por el contrario, los tumores con un número de copias bajo y los serosos con un número de copias alto (también llamados tumores "fríos") presentan menos probabilidades de responder a la inmunoterapia.

La llegada de la inmunoterapia para el cáncer de endometrio
En 2017, la FDA aprobó el primer inhibidor anti-PD-1, pembrolizumab, para pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos irresecables o metastásicos con MSI alto o deficientes en la reparación de desapareamiento de bases (dMMR) que han progresado tras un tratamiento anterior y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. Esto significaba que cualquier tumor sólido con un perfil de MSI elevado era apto para el tratamiento con inhibidores anti-PD-1, incluidos los cánceres de endometrio. En las pacientes con cáncer de endometrio no seleccionadas por marcadores biológicos, los ORR con inmunoterapia fueron bastante decepcionantes, oscilando entre el 3 % y el 13 %. Las respuestas mejoraron en los pacientes con un perfil molecular concreto (a saber, con el estado MSI alto o dMMR) que ahora van del 30 % al 60 %. Sin embargo, la inmunoterapia no estuvo disponible para las pacientes con cáncer de endometrio en Europa durante varios años, lo que está a punto de cambiar gracias al ensayo GARNET y a la inminente aprobación de la inmunoterapia para los cánceres de endometrio en Europa.

El ensayo multicéntrico de Fase I GARNET evaluó dostarlimab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1, en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente con 2 o más líneas de tratamiento previas, incluida la quimioterapia previa basada en platino. Hay que destacar que el ensayo incluyó a pacientes tanto con tumores dMMR como con tumores MMR competentes (pMMR). Se observaron respuestas en aproximadamente el 45 % de las pacientes con tumores dMMR, y en aproximadamente el 13 % de las pacientes con tumores pMMR. Esto contrasta favorablemente con la quimioterapia que, en este contexto de la enfermedad, produce una ORR de <10 %. Las respuestas notificadas en las pacientes con tumores dMMR fueron bastante notables, especialmente para la población que ya ha recibido al menos 2 líneas previas de quimioterapia. Además, las respuestas fueron bastante duraderas en este ensayo, ya que el 89,1 % de las pacientes presentaban respuestas continuas en el momento del límite de recogida de los datos, con una mediana de seguimiento de 60 meses; de nuevo, una respuesta prolongada con la inmunoterapia.

Opciones terapéuticas para los tumores endometriales de bajo número de copias y de tipo seroso
En Europa, la inmunoterapia con un solo agente puede convertirse en una opción terapeútica para las pacientes con hipermutación MSI y posiblemente para los tumores endometriales POLE ultramutados. Pero, ¿qué podemos ofrecer a las pacientes con tumores no MSI? En un futuro no muy lejano, esperamos poder ofrecer una combinación de inhibición de puntos de control además de otras estrategias. Existen varios ensayos en curso que evalúan las combinaciones basadas en la inmunoterapia con un inhibidor de PARP, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) anti-VEGF, quimioterapia o radioterapia.

Es especialmente interesante la combinación de lenvatinib, un TKI anti-VEGF con efectos sobre la angiogénesis tumoral, con la inmunoterapia. Un articulo reciente del  Journal of Clinical Oncology, escrito por Makker y sus colegas, reportó los resultados de un ensayo de Fase I/II KEYNOTE-146 que evaluaba la combinación de lenvatinib más pembrolizumab en pacientes con cáncer de endometrio avanzado. El ensayo incluyó a pacientes con tumores endometriales metastásicos MSI-alto y MSI-bajo que habían sido tratadas con una línea de terapia previa. La tasa de respuesta fue del 36 % en pacientes con tumores MSI-bajo/pMMR (n = 94) y del 64 % en pacientes con tumores MSI-alto/dMMR (n = 11). Además, fue interesante observar respuestas en subtipos de cáncer de endometrio que solemos considerar más agresivos y con menos probabilidades de responder a la quimioterapia, es decir, los tumores no endometrioides, los de tipo seroso y los de células claras. Es importante señalar también que se observaron respuestas tanto en pacientes con tumores sin quimioterapia como en aquellas que habían recibido quimioterapia previamente. Basándose en los resultados de este ensayo de Fase I/II de un solo brazo, la FDA aprobó lenvatinib en combinación con pembrolizumab para pacientes con carcinoma de endometrio avanzado sin mutación MSI en 2019.

En Europa, la EMA informó de que consideraría la aprobación de lenvatinib más pembrolizumab tras revisar los resultados del estudio aleatorizado de Fase III en curso KEYNOTE-775 comparando la combinación con la quimioterapia elegida por el médico. KEYNOTE-775 ha completado recientemente su proceso de acreditación. Los resultados positivos de este estudio se han difundido previamente en un comunicado de prensa de la empresa y se presentarán en la próxima reunión de la SGO. Me esperaría que en los próximos meses, esta combinación sea aprobada para su uso también en Europa.

¿El futuro de la inmunoterapia en el cáncer de endometrio?
Hay al menos cinco grandes ensayos aleatorizados de Fase III de inmunoterapia en curso. Tres de ellos evalúan combinaciones de inmunoterapia y quimioterapia (RUBY, AtTEnd, NRG-GY018), uno combina la inmunoterapia con un TKI anti-VEGF en primera línea (KEYNOTE-775) y otro combina la inmunoterapia con un inhibidor de PARP (DUO-E/ENGOT-EN10). Cabe destacar que el ensayo de fase III RUBY está evaluando dostarlimab más quimioterapia con platino seguido de mantenimiento con dostarlimab frente a quimioterapia con platino y mantenimiento con placebo en pacientes con cáncer de endometrio avanzado/recurrente y sin quimioterapia previa. En el cáncer de endometrio avanzado o recurrente, KEYNOTE-775 está explorando pembrolizumab más lenvatinib frente a la quimioterapia basada en platino en primera línea. Por último, el ensayo de Fase III DUO-E/ENGOT-EN10 está evaluando durvalumab más quimioterapia basada en platino seguida de mantenimiento con durvalumab con o sin olaparib en el cáncer de endometrio avanzado/recurrente de reciente diagnóstico. Confío en que, en un futuro próximo, los resultados de estos ensayos puedan avalar nuevas aprobaciones de combinaciones basadas en la inmunoterapia y aumentar el número de tratamientos disponibles para nuestras pacientes con cánceres de endometrio.

Aportes
Las pacientes con cánceres de endometrio que albergan tumores caracterizados por una inestabilidad genómica significativa, a saber tumores con MSI alto/dMMR, han experimentado un enorme beneficio con la terapia de inhibidores de puntos de control. En pacientes con estado MSI-bajo o pMMR, la combinación de pembrolizumab y lenvatinib resulta muy eficaz y ha demostrado lograr respuestas en tumores no endometrioides, de tipo seroso y de células claras, que son muy agresivos y suelen tener bajas respuestas a la quimioterapia. Además, el daño al ADN inducido por la quimioterapia puede ser sinérgico y potenciar la respuesta a la inmunoterapia del cáncer de endometrio, que se está explorando en ensayos en curso que combinan la inmunoterapia y la quimioterapia en la enfermedad avanzada. Por último, en los próximos años, esperamos ver los resultados de los esperados ensayos aleatorizados de Fase III que combinan la inmunoterapia con un agente antiangiogénico (KEYNOTE-775) o un inhibidor de la PARP (DUO-E/ENGOT-EN10).

¿Qué piensa?
¿Cómo se utilizan actualmente los perfiles moleculares para subclasificar los cánceres de endometrio? ¿Cómo maneja actualmente a sus pacientes con cáncer de endometrio MSI-alto y/o MSI-bajo? Responda a la pregunta de la encuesta y únase a la conversación haciendo clic en el siguiente enlace y publicando un comentario en la sección de debate.

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¿Cuál de los siguientes biomarcadores utiliza actualmente en su consulta para identificar a los pacientes con cáncer de endometrio como candidatos para la inmunoterapia?
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