Principais conclusões

• Ensaios iniciais do pirtobrutinibe em linfoma de células do manto demonstraram eficácia em pacientes pré-tratados, inclusive naqueles que receberam inibidores de BTK anteriormente.
• Os dados da fase III demonstraram um benefício de sobrevida livre de progressão com ibrutinibe/venetoclax vs. clorambucil/obinutuzumabe em pacientes mais velhos e inaptos com leucemia linfocítica crônica não tratada anteriormente

Novos dados sobre tratamentos para o linfoma de células do manto (LCM) e a leucemia linfocítica crônica (LLC) estão surgindo continuamente. Neste comentário, Christopher R. Flowers, MD, MS, e Kami Maddocks, MD, discutem estudos com inibidores de BTK selecionados da Reunião Anual da SOHO 2022 e seu potencial impacto sobre o padrão atual de atendimento destas neoplasias hematológicas.

LCM: BRUIN

Kami Maddocks, MD:
O estudo BRUIN avaliou o pirtobrutinibe, um inibidor de BTK não covalente ou reversível que difere dos 3 inibidores de BTK atualmente aprovados para LCM, que são todos inibidores covalentes ou irreversíveis e são aprovados no cenário de doença recidivante/refratária (R/R) após ≥1 terapia anterior.

Este foi um estudo de fase I/II que incluiu 134 pacientes com LCM R/R, com 111 pacientes avaliáveis para resultados. A maioria (100 pacientes) havia sido exposta a terapia prévia com inibidor de BTK, que era uma combinação de pacientes que progrediram ou que descontinuaram por outros motivos, dos quais 51% responderam ao pirtobrutinibe. Normalmente, se houver progressão em um dos inibidores de BTK atualmente aprovados, não veremos resposta se mudarmos para um agente covalente diferente. Mas podemos mudar para um inibidor de BTK alternativo — devido à toxicidade — e ver uma resposta, e então poderemos observer se a mesma toxicidade se repetirá. É empolgante ver este novo tipo de inibidor de BTK, que se liga de forma diferente e que ainda pode obter uma resposta em pacientes que tenham progredido após a terapia anterior com inibidor de BTK.

Houve uma pequena população de pacientes que não havia recebido inibidores de BTK anteriores (11 pacientes), e a taxa de resposta global nesses pacientes foi muito maior, de 82%, mas sem uma comparação direta, provavelmente semelhante ao que vemos com os 3 inibidores de BTK aprovados. O número médio de terapias anteriores foi de 3, e houve alguns pacientes que foram fortemente pré-tratados — um pequeno número que recebeu transplante e terapia celular anterior. Quanto à duração da resposta, embora o acompanhamento médio seja relativamente curto, para aqueles pacientes que responderam, pouco menos de dois terços mantiveram a sua resposta no acompanhamento médio de 8 meses.

Não houve toxicidade limitante da dose na parte de fase I. As toxicidades mais comuns de qualquer grau foram fadiga, diarreia, neutropenia e contusão, com somente a fadiga ocorrendo em 20% ou mais dos pacientes. Algumas das toxicidades que nos preocupam com os inibidores de BTK, como hematomas, sangramento, incluindo hemorragia grave e fibrilação atrial, ocorreram em uma pequena porcentagem dos pacientes que foram tratados com pirtobrutinibe: hemorragia de qualquer grau em 8% e fibrilação/flutter atrial em 2%. Somente 6 pacientes, ou 1%, descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao tratamento. Portanto, neste momento, o pirtobrutinibe parece ter um perfil de toxicidade favorável.

Para resumir, temos um inibidor de BTK que se liga de forma diferente, tem atividade em pacientes que progridem em inibidores de BTK anteriores e parece seguro. O estudo BRUIN-LCM-321 (NCT04662255) de fase III em andamento randomiza os pacientes com LCM virgens de inibidor de BTK previamente tratados para pirtobrutinibe vs. a escolha do investigador, de um dos 3 inibidores de BTK aprovados. No momento, parece que o pirtobrutinibe pode ser uma opção que usaríamos no cenário de progressão de um inibidor covalente de BTK, se ele obtivesse aprovação, mas, com o estudo de fase III em andamento, nós vamos ver se esse é realmente o cenário futuro para este agente ou se o pirtobrutinibe será o inibidor de BTK de escolha, e considerado antes dos outros inibidores de BTK atualmente aprovados.

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Também fiquei impressionado com a alta porcentagem de pacientes que receberam um inibidor de BTK anterior neste estudo. Eu sei que não é justo fazer comparações diretas entre os ensaios, mas, em termos de perfil de toxicidade, como você acha que o pirtobrutinibe se compara com os outros inibidores de BTK, particularmente os inibidores de BTK de segunda e de última geração?

Kami Maddocks, MD:
No geral, o pirtobrutinibe parece ter um perfil de segurança aprimorado, incluindo os eventos adversos de interesse especial. Em particular, os eventos cardíacos parecem ser ainda mais favoráveis do que os inibidores covalentes de BTK de segunda geração. Mas, novamente, com um acompanhamento tão curto, esta é a minha avaliação muito preliminar. Acho que o estudo randomizado nos mostrará se este perfil de toxicidade é realmente preciso, e, com um acompanhamento mais longo, veremos se serão observadas mais toxicidades cumulativas.

Christopher R. Flowers, MD, MS:
O que você acha dos resultados com pirtobrutinibe em outras populações com LCM que são comumente difíceis de se tratar no cenário de recidiva, como aqueles que recidivam após transplante de células-tronco ou após terapia com células CAR-T?

Kami Maddocks, MD:
O pirtobrutinibe teve atividade semelhante em pacientes que recaíram após transplante ou terapia com células CAR-T, mas houve um número tão pequeno de pacientes progredindo após a terapia com células CAR-T (6 pacientes), que foram tratados neste estudo, que acho que é muito cedo para dizer. Esperamos que, à medida que estes dados se tornem mais maduros, nós tenhamos mais informações sobre os resultados para estes diferentes grupos de pacientes.

LLC: GLOW

Christopher R. Flowers, MD, MS:
O estudo GLOW avaliou o regime de combinação de ibrutinibe/venetoclax vs. clorambucil/obinutuzumabe em pacientes com LLC não tratados previamente. Este estudo analisou a combinação do inibidor de BTK e venetoclax de forma limitada no tempo. No total, 12 ciclos de terapia foram administrados no regime de terapia oral combinada, após uma introdução de ibrutinibe, e que foi comparado com o regime de clorambucil/obinutuzumabe, que é um regime aprovado na linha de frente para pacientes com LLC. Este estudo incluiu pacientes mais velhos e inaptos, mas excluiu pacientes que tinham mutação conhecida de TP53 ou del(17p). Aqui, o clorambucil e o obinutuzumabe foram administrados por 6 ciclos; portanto, novamente, uma terapia de tempo limitado.

Este estudo revelou sobrevida livre de progressão (SLP) superior com a combinação de ibrutinibe/venetoclax vs. clorambucil/obinutuzumabe, e, com 34 meses de acompanhamento, houve um benefício contínuo. Analisando a SLP de 30 meses, foi quase 81% do grupo que recebeu ibrutinibe/venetoclax vs. aproximadamente 36% do grupo com clorambucil/obinutuzumabe. Ainda não há dados para sugerir que haja um benefício de sobrevida global, mas o acompanhamento deste estudo ainda é relativamente curto, com curvas de SLP que são bastante distintas nas 2 populações.

Também foram apresentados dados que analisam a doença residual mínima (DRM) indetectável usando ensaios que definem a DRM indetectável nos níveis de 10^-4 e 10^-5. A DRM foi avaliada tanto na medula óssea quanto no sangue periférico, com a combinação de ibrutinibe/venetoclax produzindo, mais comumente, a DRM indetectável. Um exemplo disso é analisando o nível 10^-5, a forma mais sensível de se analisar a DRM, no compartimento da medula óssea: aproximadamente 41% dos pacientes que receberam ibrutinibe/venetoclax tiveram a DRM indetectável vs. só aproximadamente 8% dos pacientes no braço de clorambucil/obinutuzumabe. Além disso, o benefício da DRM, mantido em vários subgrupos pré-especificados, incluindo por idade, a situação no Eastern Cooperative Oncology Group, a escala de classificação de doença cumulativa para pacientes com pontuação de LLC, o estágio Rai, a doença volumosa, a lactato desidrogenase elevada na linha de base, a situação na IGHV e a situação da del(11q).

Eles também avaliaram a dinâmica da DRM na fase pós-tratamento e analisaram a DRM indetectável sustentada, definidas como medidas repetidas de DRM indetectável aos 3 meses e aos 12 meses após o término do tratamento. Essa taxa para o braço ibrutinibe/venetoclax foi de 80,4% vs. 26,3% usando o nível 10^-5, o que sugere que não somente os pacientes estão alcançando remissões profundas, mas que essas remissões profundas são mantidas mesmo após a descontinuação da terapia, apoiando esta abordagem de terapia de tempo limitado. Estes são dados bastante provocativos para o uso da combinação de ibrutinibe/venetoclax no quadro de LLC.

Esta é uma combinação que foi analisada em outros quadros, inclusive no LCM. Dr. Maddocks, qual é a sua opinião sobre estes dados na LLC, o que isso pode valer para pacientes com LLC e também para pacientes com LCM, onde podemos pensar em usar este tipo de abordagem também?

Kami Maddocks, MD:
Eu acho que isso é interessante. Para a LLC, sabemos que a inibição de BTK na linha de frente é uma boa opção de tratamento. Sabemos também que o venetoclax/obinutuzumabe é uma boa opção de terapia de primeira linha de tempo limitado. Acho que uma das questões vem a ser: a combinação de um inibidor de BTK mais venetoclax é melhor do que os regimes individuais atualmente aprovados? Eu acho que a terapia de tempo limitado aqui é uma boa opção, porque, quando você administra um inibidor de BTK na linha de frente, ele é administrado até a progressão da doença, e alguns pacientes obtêm uma resposta muito longa, mas pode haver alguma toxicidade cumulativa e, certamente, custos cumulativos para os pacientes. Como você acha que estes dados podem afetar a prática em LLC?

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Acredito que estes dados podem nos proporcionar novas opções de tratamento neste cenário, mas vou esperar para ver como estes dados amadurecem, antes de considerar esta abordagem em minha prática. Contudo, é bom poder ver opções limitadas no tempo com a terapia com inibidor de BTK, em especial na LLC de linha de frente, onde, às vezes, você tem pacientes com doença relativamente indolente. Às vezes, pode ser uma troca difícil, ter uma doença relativamente indolente que precisa ser controlada por uma terapia que precisa ser administrada pelo resto da vida do paciente ou até a progressão. Para mim, é empolgante ver a terapia de tempo limitado como uma potencial opção neste cenário.

Kami Maddocks, MD:
Eu concordo, e há alguns dados sobre a combinação potencialmente interessantes para LCM também. Sabemos que os inibidores de BTK são eficazes como terapia de agente único no cenário de segunda linha, mas também sabemos que quase todos os pacientes se tornam resistentes ou progridem na terapia com inibidores de BTK. Por isso, tem havido muito esforço para melhorar tanto as taxas de resposta quanto a duração da resposta observada com os inibidores de BTK de agente único. O estudo SYMPATICO de fase III (NCT03112174) em andamento inclui a randomização para ibrutinibe de agente único vs. a combinação de ibrutinibe mais venetoclax em LCM R/R. Se este estudo indicar uma melhora nos desfechos primários, que incluem tanto segurança quanto eficácia com o regime de combinação no cenário de LCM R/R, pode haver uma mudança de prática. Esperamos ver os resultados deste ensaio no próximo ano.

Há também estudos que analisam esta estratégia no cenário da linha de frente. O ensaio OASIS de fase I/II analisou a combinação de ibrutinibe e venetoclax com obinutuzumabe tanto nos cenários de R/R quanto de linha de frente para LCM e demonstrou taxas de resposta e tolerabilidade promissoras. O ensaio OASIS II (NCT04802590) está analisando a combinação de ibrutinibe/venetoclax e anticorpo monoclonal anti-CD20 em uma população de linha de frente de LCM. Portanto, ainda não chegamos onde a LLC está com esta combinação, mas acho que estamos chegando lá, e, com sorte, vamos começar a ver alguns destes regimes de combinação no LCM que levam à terapia baseada em inibidor de BTK de tempo limitado também nesse cenário.

LLC: SHINE

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Os outros dados que foram apresentados na reunião da SOHO foram do estudo SHINE que foi publicado no New England Journal of Medicine no início deste ano, analisando a combinação de ibrutinibe mais bendamustina/rituximabe na linha de frente para indivíduos mais velhos e mostrando que a adição de ibrutinibe trouxe benefícios. Qual é a sua opinião sobre o estudo SHINE? Como ele afeta o tratamento de linha de frente no futuro?

Kami Maddocks, MD:
Quanto ao papel do tratamento com ibrutinibe mais bendamustina/rituximabe, nós vamos ter que esperar e ver, se e quando obtivermos a aprovação do FDA. O estudo mostrou uma melhora na SLP, mas não houve diferença na sobrevida global. Algumas das populações de pacientes de alto risco, como o blastóide e o TP53 mutado, não tiveram uma melhora estatisticamente significativa na SLP, e isso foi decepcionante, porque, para esses pacientes de alto risco, teria sido bom poder ver um sinal lá.

Na minha opinião, este regime não é apropriado para todos, mas a razão não é devido à falta de benefício de sobrevida global, mas por causa da toxicidade. Embora tenha havido mais mortes devido à progressão no braço de bendamustina/rituximabe mais placebo, houve mais mortes devido à toxicidade com bendamustina/rituximabe mais ibrutinibe, e houve um número maior de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos. Embora eu não diga que é para todos, acho que pode ser uma discussão individual do paciente, e há pacientes que podem se beneficiar da combinação. O que acho potencialmente mais promissor é que veremos dados sobre combinações com inibidores de BTK de segunda geração. Considerando que esta combinação melhorou a SLP, ela veio ao custo da toxicidade, e, se usarmos o que se acredita ser um inibidor de BTK mais bem tolerado ou mais seguro, isso proporcionará um benefício sem o custo da toxicidade? Se sim, então esse pode ser um regime que eu recomendaria mais no cenário da linha de frente.

Com estes dados, é difícil dizer qual é a melhor abordagem terapêutica inicial. É muito melhor administrar o regime de combinação antecipadamente do que administrar nos pacientes o regime padrão de bendamustina/rituximabe, seguido de manutenção com rituximabe e, então, quando eles progredirem, administrar neles o inibidor de BTK? O estudo não foi elaborado com o objetivo de responder a essa pergunta, mas essa é a pergunta que surge, pois parece que os resultados podem ser semelhantes em pacientes tratados com terapia sequencial e com terapia combinada inicial.

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Eu concordo plenamente com você. Isto cria uma outra opção para alguns pacientes em que você sente que pode haver um benefício nessa situação específica para administrar o inibidor de BTK no cenário da linha de frente. Mas acho que a abordagem comum de se administrar bendamustina/rituximabe ou um outro regime na linha de frente e depois usar inibidores de BTK na segunda linha ainda é uma opção muito razoável para a maioria dos pacientes. 

Olhando para o futuro

Christopher R. Flowers, MD, MS:
Um estudo intrigante sobre o qual esperamos ver dados em breve é o estudo randomizado TRIANGLE de fase III (NCT02858258) em LCM, que aborda a questão de saber se os inibidores de BTK em combinação com a terapia no cenário de transplante pode trazer benefícios para aqueles pacientes de maior risco e mais jovens e aptos o suficiente para serem submetidos ao transplante. Qual é a sua opinião sobre esse estudo e os dados que podemos ver?

Kami Maddocks, MD:
Não tenho certeza do que vamos ver, mas este estudo visa responder a 2 perguntas: (1) Qual é o benefício de se adicionar um inibidor de BTK? E (2) qual é o benefício do inibidor de BTK com ou sem transplante? Somos capazes de eliminar o transplante e usar o inibidor de BTK na indução com quimioterapia combinada e como manutenção, ou administrar com manutenção após o transplante ou — é claro — não, de forma alguma? O que eu gostaria de ver desse estudo é a nossa capacidade de eliminar o transplante autólogo de células-tronco em alguns destes pacientes e poder tratá-los com quimioimunoterapia combinada e um inibidor de BTK. Também será interessante ver a toxicidade com o inibidor de BTK. Porque essa foi uma das dificuldades com o estudo SHINE e vários pacientes tiveram que descontinuar a terapia por causa da toxicidade. Talvez, em uma população mais jovem de pacientes, a parte de manutenção seja mais fácil de se tolerar.

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