Les paradigmes de traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et du lymphome à cellules du manteau (LCM) ont connu une évolution rapide ces dernières années. Dans ce commentaire, Anthony Mato, MD, MSCE, et Brad S. Kahl, MD, discutent de certaines études présentées lors de l’assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2022 et de leur impact potentiel sur les normes de soins actuelles de ces tumeurs malignes hématologiques.

LCM : SHINE

Brad S. Kahl, MD :
L’étude SHINE de phase III a été conçue pour évaluer l’ajout de l’inhibiteur de BTK, ibrutinib au traitement de première intention chez les patients plus âgés atteints de LCM, et les résultats n’ont pas été très concluants. SHINE est une étude en cours concernant la prise d’ibrutinib associé à la bendamustine/rituximab (BR) par rapport à BR seul pour le traitement du LCM de phase II à IV nouvellement diagnostiquée (N=523), avec comme principal critère d’évaluation la survie sans progression (SSP). Les patients ayant obtenu une réponse après 6 cycles ont poursuivi le traitement d’entretien de rituximab plus ibrutinib (ou un placebo) pendant un maximum de 12 doses supplémentaires de rituximab. L’ibrutinib (ou le placebo) a été poursuivi jusqu’à ce que la progression ou la toxicité soit inacceptable. BR est une approche thérapeutique couramment utilisée pour traiter le LCM aux États-Unis et dans le monde entier.

Il convient de noter que l’âge médian était de 71 ans. Il s’agissait donc d’une population atteinte de LCM relativement âgée. Les résultats ont montré que la SSP médiane était 2,3 ans plus longue avec l’ajout de l’ibrutinib au BR, à 80,6 mois, comparé à 52,9 mois avec le BR plus du placebo (RR : 0,75; P = 0,01). Cela dit, en regardant les courbes de SSP et les points de référence, la différence de SSP semble moins prononcée, avec une différence d’environ 10 % entre les 2 groupes après 3, 4 et 5 ans de suivi. À 5 ans, environ 50 % du groupe témoin étaient toujours en rémission comparé à environ 60 % pour ceux ayant reçu de l’ibrutinib. Les taux de réponse étaient très similaires entre les groupes, avec 89,7 % pour le groupe BR plus ibrutinib et 88,5 % pour le groupe BR plus placebo. En outre, il n’y avait pas de différence significative dans la survie globale (SG) : la médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes et, à 84 mois, le taux SG était de 57 % avec le placebo comparé à 55 % avec l’ibrutinib. L’ibrutinib ajoute une certaine toxicité, notamment davantage de saignements, de fibrillation auriculaire, d’hypertension, d’arthralgies et d’infections.

Alors, les données changent-elles la pratique ? Je pense que cet essai est sujet à l’interprétation. Les professionnels de la santé peuvent différer sur la manière dont ils l’intègrent dans leur pratique. Cela influence sans aucun doute la pratique. J’entrevois certains praticiens incorporant de l’ibrutinib en première intention si ce régime obtient une approbation, ce qui, je pense, sera basé sur les données. Bien que ce soit une option très intéressante, il s’agit d’une situation où il n’y a pas d’avantage de SG, et l’avantage de SSP comporte un risque de toxicité supplémentaire. En outre, l’utilisation de l’inhibition de BTK dans le traitement de première intention pourrait empêcher son utilisation comme traitement de deuxième intention. Certains professionnels de la santé, dont moi-même, pourraient préférer la réserver pour les patients en rechute. Je comparerais cela avec l’administration de rituximab d’entretien pour traiter le lymphome folliculaire : que vous choisissiez de l’administrer ou non, les deux options sont correctes. Chacune présente des avantages et des inconvénients propres, dont il faut discuter avec le patient, ainsi que de ses objectifs et ses préférences.

Une question est de savoir quelle part du bénéfice peut être attribuée à l’ibrutinib. Personnellement je pense que c’est très peu, étant donné les résultats du groupe témoin à 5 ans. Je serais curieux de savoir si le traitement à l’ibrutinib et le rituximab seul serait aussi performant à 5 ans dans la même population de patients. L’étude de phase III MANGROVE en cours (NCT04002297) compare le traitement au zanubrutinib plus rituximab au traitement par BR dans les cas de LCM non traités auparavant. On aura une réponse dans quelques années.

LLC : CAPTIVATE

Brad S. Kahl, MD :
Passons maintenant à la LLC et discutons des résultats mis à jour présentés par Wierda et ses collègues de la cohorte à durée fixe de l’étude randomisée de phase II CAPTIVATE de l’ibrutinib en première intention suivi d’ibrutinib plus du vénétoclax pour le traitement de la LLC ou du lymphome à petits lymphocytes (LPL). L’étude CAPTIVATE est divisée en une cohorte de thérapie par randomisation guidée par la maladie résiduelle minime (MRM) et une cohorte à durée fixe. Dans l’analyse primaire de la cohorte à durée fixe, l’essai clinique a atteint son critère d’évaluation principal avec une réponse complète (CR)/CR avec un taux de récupération incomplète de la moelle osseuse de 56 %. Dr Mato, pourriez-vous discuter de la mise à jour présentée à l’ASCO 2022 ?

Anthony Mato, MD, MSCE :
Lors de l’ASCO 2022, des données de suivi sur 3 ans ont été présentées pour la cohorte à durée fixe de l’étude CAPTIVATE. La conception de l’étude reflète la tendance actuelle du traitement de la LLC consistant à s’éloigner d’une administration continue et à se rapprocher d’un programme à durée fixe en raison à la fois du désir du patient d’arrêter le traitement et du coût du traitement. L’utilisation de programmes de traitement intermittents ou de pauses dans le traitement avec de longues durées de rémission peut également avoir un impact sur les mécanismes de résistance.

Dans la cohorte à durée fixe, l’âge médian était relativement jeune, 60 ans, avec des caractéristiques de risque élevé chez de nombreux patients (par exemple, 17 % avec la mutation del17p/TP53, 13 % avec la mutation del17p, 18 % avec la mutation del11q et 56 % avec un gène IGHV non muté ). Fait important, les patients porteurs de la mutation del(17p)/TP53 (n=27) et les patients porteurs d’un IGHV non muté (n=89) avaient un taux de réponse global (TRG) de 97 %, y compris des CR chez plus de la moitié des patients. Cependant, les résultats de la MRM étaient décevants par rapport à des combinaisons comme le vénétoclax et l’obinutuzumab. Le taux de MRM sur 3 mois < 10^-4 (MRM indétectable) n’était que de 57 % et a chuté à 43 %, 12 mois après le traitement. La plupart des gens diront que l’obtention d’une MRM indétectable dans le sang périphérique ou la moelle osseuse est la direction à suivre pour le développement d’une thérapie limitée dans le temps. Bien que cette rémission n’était pas aussi prononcée que je l’aurais prédit, il s’agissait cependant de rémissions durables et, à 3 ans, la SSP médiane n’avait été atteinte pour aucune population. Il convient de noter que plus d’événements de progression que prévu ont été observés dans la population del(17p).

L’espoir pour le programme à durée fixe avec un traitement à base d’ibrutinib était d’améliorer l’efficacité observée avec le vénétoclax et l’obinutuzumab, mais compte tenu des progressions dans la population del(17p), la leçon semble plutôt être que les patients présentant un haut risque de LLC ont besoin d’un traitement continu quelle que soit l’approche choisie. Il est à noter que la SG était similaire entre les groupes, avec très peu de décès.

De plus, sur les 11 patients évaluables qui ont progressé après le traitement ibrutinib/vénétoclax à durée fixe et qui ont été traités de nouveau par ibrutinib en monothérapie, 10 ont obtenu une réponse partielle (RP). L’autre considération ici est le retraitement. Après 15 mois de traitement, celui-ci est arrêté. Que faire en cas de progression ? Les patients sont-ils sensibles à d’autres thérapies ? C’est une question importante, et ce que nous avons de cet ensemble de données est qu’en cas de progression les patients pourraient recevoir de l’ibrutinib. En outre, bien qu’il s’agisse d’un petit nombre, presque tous les patients évaluables pour la réponse ont bien réagi au traitement à l’ibrutinib.

Nous vous rappelons qu’il s’agit d’un essai non randomisé. Nous ne sommes pas en mesure de comparer le traitement à l’ibrutinib plus vénétoclax au traitement à l’ibrutinib ou à l’ibrutinib plus l’obinutuzumab. Nous disposons de cet ensemble de données unique pour une population jeune. L’étude GLOW utilise également l’ibrutinib plus le vénétoclax, mais auprès dune population plus âgée et moins en forme, avec un traitement à base de chlorambucil comme comparateur, ce qui ne constitue sans doute plus un groupe témoin pertinent. Lorsque nous examinons les événements indésirables dans l’étude GLOW chez les patients plus âgés et moins en forme, il semble qu’il y en ait plus que ce que nous verrions avec le vénétoclax plus l’obinutuzumab, par exemple. La question est maintenant de savoir si ces résultats influenceront la norme de soins chez les patients jeunes et en forme par rapport aux patients plus âgés ? Dr Kahl, que pensez-vous de cette étude ?

Brad S. Kahl, MD :
Je suis très intéressé de voir d’autres données sur les nouvelles combinaisons limitées dans le temps pour le traitement de la LLC. Comme vous le savez, la combinaison vénétoclax plus obinutuzumab est approuvée, mais pas la combinaison vénétoclax plus ibrutinib. Je pense que suite aux résultats des études GLOW et CAPTIVATE nous verrons cette approbation par la FDA d’ici un an. Passons maintenant à la discussion d’un essai en phase précoce d’un nouvel anticorps prometteur, le zilovertamab.

Essai de phase I/II : zilovertamab

Anthony Mato, MD, MSCE :
ROR1 est un récepteur de type tyrosine kinase onco-embryonnaire réexprimé à des niveaux élevés dans les hémathies malignes, notamment la LLC, le LCM et le lymphome de la zone marginale, mais pas dans les tissus adultes normaux. Le zilovertamab (anciennement cirmtuzumab) est un anticorps anti-ROR1 qui se lie au domaine extra cellulaire ROR1 pour inhiber la croissance tumorale. Lors de l’ASCO 2022, Lee et ses collègues ont fait part des résultats de la réponse clinique et de l’innocuité d’une petite étude de phase I/II sur le zilovertamab et l’ibrutinib chez des patients atteints de LLC/LPL nayant jamais été traités ou en rechute ou réfractaires, ou atteints de LCM en rechute ou réfractaires (avant que l’inhibiteur de BTK ne soit autorisé pour traiter le LCM).Link: https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/2022/clinical-oncology-2022/hematologic-malignancies/capsule-summary-slidesets/7520 Dans les parties 1 et 2 des cohortes de détermination de la dose et d’expansion de la dose, 33 patients atteints de LCM et 34 atteints de LLC ont reçu du zilovertamab plus de l’ibrutinib. Dans la partie 3, 28 patients atteints de LLC ont été randomisés pour recevoir du zilovertamab plus de l’ibrutinib ou de l’ibrutinib seul. Cette étude vise principalement à recueillir des renseignements sur l’innocuité, mais elle devrait également nous aider à déterminer s’il existe un avantage clinique à cette nouvelle combinaison d’agents par rapport à l’ibrutinib seul.

Dans cette analyse précoce, la combinaison semble être bien tolérée, avec des toxicités comparables à celles d’autres études sur les inhibiteurs de BTK et les anticorps. Peu d’événements indésirables de grades 3/4 ont été signalés avec le LCM ou la LLC dans les parties 1 et 2, mais ont inclus 4 cas de fatigue de grades ≥ 3 dans le groupe LCM et 7 cas d’hypertension de grade ≥ 3 dans le groupe LLC. Il convient de noter que dans les phases de recherche de dose et d’expansion de la dose, > 65 % des patients du groupe LCM et près de 75 % du groupe LLC ont présenté une diminution des plaquettes et de l’hémoglobine, mais très peu de cas ont atteint un grade ≥ 3. Malgré le très petit nombre de patients, des taux similaires d’événements indésirables émergents au traitement ont également été observés dans la partie randomisée de phase II.

Dans la partie randomisée de l’étude, 15 patients sur 16 du groupe zilovertamab plus ibrutinib de traitement de la LLC ont obtenu une RP, pour un TRG de 93,8 %, contre 7 patients sur 7 dans le groupe ibrutinib seul, pour un TRG de 100 %. En revanche, dans les parties 1 et 2 antérieures, le groupe LCM a atteint un TRG de 85,2 % (23/27), avec une CR de 40,7 % et une RP de 44,4 %. La durée médiane de la réponse était de 34,1 mois dans le groupe LCM et n’a pas encore été atteinte au moment de la clôture des données dans les groupes zilovertamab plus ibrutinib et ibrutinib du groupe LLC de la partie 3. La SSP médiane dans le groupe LCM était de 35,9 mois, ce qui se compare favorablement aux données historiques pour l’ibrutinib en mono-thérapie, et n’a pas été atteinte dans le groupe LLC. Une SSP favorable a été observée chez les patients fortement pré-traités, y compris ceux des sous-groupes de l’index pronostique international du lymphome à cellules du manteau à risque plus élevé et ceux présentant des mutations TP53. La SG médiane n’a pas été atteinte ni dans le groupe LCM ni dans le groupe LLC, ni avec l’ibrutinib seul ni en combinaison. Dans l’ensemble, les taux de réponse ne sont pas très différents de ce à quoi je m’attendrais avec l’ibrutinib seul pour le traitement de la LLC et pas très différents de ce à quoi je m’attendrais avec l’ibrutinib plus une thérapie dirigée contre les CD20 lors des premières lignes de thérapie. Pour moi, à ce stade, ce médicament pourrait mieux convenir à la LMC quà la LLC, mais nous sommes encore très tôt dans le développement clinique. Les toxicités ne semblent pas contraignantes.

Brad S. Kahl, MD :

Je suis d’accord sur le fait que, si l’on se base sur les premières données recueillies, le zilovertamab présente un fort potentiel et j’attends avec impatience un essai randomisé plus étendu pour clarifier ses avantages.

Perspectives d’avenir

Brad S. Kahl, MD :
Dr Mato, vous avez été fortement impliqué dans le développement du pirtobrutinib, un inhibiteur de BTK de troisième génération. J’ai commencé à l’utiliser moi-même dans les essais de traitement du LCM. Quel est votre point de vue sur le potentiel du pirtobrutinib pour le traitement de la LLC et du LCM?

Anthony Mato, MD, MSCE :
Je pense que ce médicament présente un grand potentiel pour le traitement de la LLC chez les patients en rechute ou réfractaires. L’étude de phase I/II de BRUIN sur le pirtobrutinib a recruté plus de 250 patients atteints de LLC qui avaient été précédemment traités avec un inhibiteur covalent de BTK. Les traitements de référence efficaces font défaut pour la LLC déjà traitée. Dans cette étude, on a observé des réponses chez près de 70 % de ces patients. En outre, la SSP médiane n’a pas encore été atteinte et seulement 1 % des patients ont abandonné leur traitement en raison d’événements indésirables. Dans le cas du traitement du LCM, les rémissions semblent moins durables, mais elles sont malgré tout impressionnantes dans une population ayant déjà été exposée à un inhibiteur de BTK et sans beaucoup de bonnes options. En raison de ses effets indésirables minimes, ce médicament semble être un excellent élément de base pour une thérapie combinée, et la trajectoire vers les premières lignes de traitement de la LLC sera déterminée en fonction des essais randomisés en cours.

Brad S. Kahl, MD :
Quelles autres approches sont en cours qui, selon vous, pourraient devenir importantes dans la gestion de la LLC ?

Anthony Mato, MD, MSCE :
Des études de première intention passionnantes sont actuellement en cours et en cours de recrutement, y compris l’étude de phase III sur la LLC17 évaluant l’ibrutinib en monothérapie par rapport au vénétoclax plus obinutuzumab à durée fixe et à l’ibrutinib plus vénétoclax à durée fixe chez des patients atteints de LLC non traitée précédemment (NCT04608318). Cette étude de grande envergure inclura près de 900 patients et ne sera pas terminée avant 2027. Un autre essai important en cours est l’étude de phase III MAJIC sur l’acalabrutinib plus vénétoclax par rapport au vénétoclax plus obinutuzumab chez des patients non traités précédemment atteints de LLC ou LPL (N estimé = 600). La date d’achèvement principale est en 2029 (NCT05057494). Ces essais me paraissent remarquables parce qu’ils utilisent des comparateurs pertinents et modernes. Ces deux études devraient contribuer de manière substantielle à orienter les choix de traitement pour les patients atteints de LLC à haut risque.

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