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LLC FAQ
Répondre aux questions clés concernant le traitement optimal des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récurrente ou réfractaire

Released: December 23, 2024

Expiration: December 22, 2025

Othman Al-Sawaf
Othman Al-Sawaf, MD
Farrukh T. Awan
Farrukh T. Awan, MD, MS, MBA
Alessandra Tedeschi
Alessandra Tedeschi, MD
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Dans le cadre de cette activité, des experts abordent des questions clés concernant le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) récurrente ou réfractaire (R/R), comme discuté lors d’une table ronde en direct. Ces réponses fournissent des informations exploitables et applicables que les professionnels de la santé très sollicités peuvent utiliser en clinique. 

Quels sont les tests de biomarqueurs que vous conseillez avant de traiter les patients atteints de LLC récurrente ou réfractaire ? 

Alessandra Tedeschi, MD : je recommande de refaire les tests pour la recherche de la mutation TP53 et de la  délétion de 17p, qui sont essentiels. Dans mon établissement, nous ne recherchons généralement pas les mutations de résistance aux inhibiteurs de BTK (BTKi), car ces résultats ne modifient généralement pas nos décisions de traitement à l’heure actuelle compte tenu des traitements dont nous disposons.

Othman Al-Sawaf, MD : une question importante ici est la suivante : si un patient a acquis une nouvelle altération de TP53 ou toute autre mutation, dans quelle mesure le traitement est-il affecté ? La chimio-immunothérapie ne serait pas utilisée dans le cadre d’une rechute. On manque de données sur les schémas thérapeutiques à durée fixe (p. ex., vénétoclax plus un anticorps anti-CD20) dans le contexte de la LLC avec mutation TP53 à haut risque/et délétion de 17p. Cependant, en général, les mêmes considérations pour le traitement de première intention s’appliquent également ici. Je crois que la plupart des professionnels de la santé préfèrent un traitement continu pour les patients présentant ces altérations à haut risque, ce qui pourrait motiver la décision de placer un patient sous traitement BTKi après une chimio-immunothérapie, bien qu’il n’y ait pas de données définitives prouvant que le traitement à durée fixe est moins efficace qu’un traitement continu dans ce contexte.   

Farrukh T. Awan, MD, MS, MBA : il convient de souligner qu’il est possible qu'un patient présente une mutation de résistance à la cystéine 481 de la BTK tout en recevant un traitement par inhibiteur covalent de la BTK, qu'il soit cliniquement asymptomatique et qu'il présente très peu de leucocytose et par ailleurs qu'il n'ait pas d'adénopathie notable. Personnellement, je pense que la science de la résistance n’est pas encore exacte. Dans certains cas, des mutations de résistance à la BTK sont détectées jusqu’à 18 mois avant tout signe de progression clinique. En outre, on peut continuer à administrer des inhibiteurs de BTK et en tirer un bénéfice clinique pendant une période considérable en cas de mutation de la cystéine 481 de la BTK , qui est peu fréquente. Certains patients ne présentent pas de signe clinique de progression de la maladie, même avec un pourcentage élevé de cellules présentant ces mutations de résistance ; à l’inverse, certains présentant des signes cliniques de progression n'ont qu'un faible pourcentage de cellules résistantes. La prudence est de mise lorsqu’il s’agit de décider de changer de traitement immédiatement après l'apparition d'une mutation de la cystéine 481 de la BTK chez un patient.   

Comment choisir entre un traitement inhibiteur covalent de la BTK et un traitement à base de vénétoclax en deuxième intention ?    

Othman Al-Sawaf, MD : pour les patients atteints de LLC en rechute après une chimio-immunothérapie qui n’ont pas de maladie à haut risque (c’est-à-dire pas de délétion 17p ou de mutation TP53 ), qui ont un statut IGHV  non muté ou muté et qui sont plus jeunes, je préfère un traitement de durée limitée, principalement en raison de la quantité de données publiées (par exemple, l’étude MURANO). Il existe également des données sur le traitement ciblé par inhibiteur covalent de la BTK. Cependant, il existe très peu de données sur l’utilisation du vénétoclax après le traitement par inhibiteur covalent de la BTK. Par conséquent, chez ces patients, je recommande un traitement à durée déterminée lorsque cela est possible.   

Quelle est la durée optimale du traitement à base de vénétoclax pour la LLC en rechute ?

Othman Al-Sawaf, MD : je ne pense pas que ce soit clair. L’essai MURANO (dans lequel des patients atteints de LLC en rechute ont été traités avec du vénétoclax pendant une durée déterminée plus rituximab, le traitement par vénétoclax se poursuivant sur 2 ans) a montré qu’après 15 à 16 cycles de traitement à base de vénétoclax, il y avait très peu d’amélioration des rémissions avec la poursuite du traitement par vénétoclax. Par conséquent, le fait de terminer la deuxième année de vénétoclax n’a pas augmenté de manière substantielle la fraction de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) ; en fait, elle a diminué. En général, lorsque j’utilise le vénétoclax associé à l’obinutuzumab en cas de récidive, j’évalue les taux de MRD après 1 an et j’arrête le traitement si les patients ont un taux de MRD négatif. Le même résultat peut être possible avec le vénétoclax plus rituximab chez les patients présentant un taux de MRD négatif si celui-ci est atteint après 1 an. L’un des avantages d’avoir un anticorps anti-CD20 plus puissant comme l’obinutuzumab est que les taux de MRD indétectables sont plus élevés ; ainsi, il est donc possible de raccourcir la durée du traitement.

Je considère le vénétoclax continu chez les patients présentant une mutation TP53. Il est important de noter qu’il n’existe pas encore de données solides provenant d’un essai randomisé sur le vénétoclax dans ce contexte, mais d'après l'étude VENICE I et l'étude initiale M13-982, le vénétoclax permet de bien contrôler la maladie après l'administration du traitement inhibiteur de la BTK chez les patients porteurs présentant une mutation TP53.   

Comment déterminez-vous le moment opportun d'abandonner un traitement à base de vénétoclax en fonction de la durée d’une réponse antérieure ?  

Farrukh T. Awan, MD, MS, MBA : lors de récentes discussions sur des recommandations nationales, mes collègues et moi-même avons décidé, de manière quelque peu arbitraire, que si un patient a eu une rémission de plus de 2 ans après la fin n d'un traitement à base de vénétoclax à durée déterminée, il est raisonnable d’envisager un nouveau traitement avec un traitement à base de vénétoclax. Quelle a été votre expérience à ce sujet, et existe-t-il des données permettant de guider cette décision ? Quand pouvez-vous vous attendre à ce que le traitement au vénétoclax soit efficace dans le cadre d’un retraitement, et quelle est son efficacité ?

Othman Al-Sawaf, MD : on manque de données prospectives à ce sujet. En général, la majorité des véritables progressions de la maladie après un traitement à base de vénétoclax surviennent après 2 ans, de sorte qu'avec cette échéance arbitraire, vous êtes probablement en mesure de retraiter en toute sécurité. Il n'y a probablement pas de réponse catégorique ; certains patients pourraient bénéficier de la poursuite du traitement ou d'un nouveau traitement car ils n'ont simplement pas été traités assez longtemps. S'ils avaient reçu un traitement plus long, ils auraient pu obtenir un taux de MRD négatif et une rémission plus stable. Cependant, certains patients peuvent en fait augmenter leur MRD en cours de traitement. Au niveau du séquençage profond, ces patients peuvent connaître une augmentation de la taille des clones au cours des derniers cycles du vénétoclax. Cela ne vaudrait pas la peine de reprendre le traitement chez ces patients. Par conséquent, je pense que 2 ans est une limite raisonnable pour l’instant, car d'un point de vue clinique, il est peu probable que les patients soient sur- ou sous-traités.   

L’étude ReVenG en cours, qui est également menée en Italie et aux États-Unis, évalue les patients qui ont obtenu une rémission d’au moins 1 an avec un traitement à base de vénétoclax et qui recevaient un nouveau traitement. Une cohorte comprend des patients qui ont rechuté après 1 an, la majorité d’entre eux ayant obtenu une rémission de 2 ans, ce qui reflète l’incertitude dans ce domaine.   

Quand envisagez-vous un traitement au pirtobrutinib ? 

Farrukh T. Awan, MD, MS, MBA : je suis prêt à prescrire le pirtobrutinib après un traitement par inhibiteur de la BTK et BCL-2 (BCL-2i), ou « double exposé », mais je préfère un traitement par inhibiteur covalent de la BTK suivi d’un BCL-2i suivi d’un traitement inhibiteur non covalent de la BTK. En l’absence de données provenant d’études de première ligne, je limite l’utilisation du pirtobrutinib au contexte de « double exposition ».

Une question reste sans réponse : faut-il utiliser tous les inhibiteurs de BTK avant de passer à un traitement par BCL-2i ? Cette approche n’est pas absurde, mais je crois actuellement que le venetoclax est efficace après un traitement par inhibiteur de la BTK. Le pirtobrutinib est approuvé par la FDA pour les adultes atteints de LLC/lymphome à petits lymphocytes qui ont reçu ≥2 lignes de traitement antérieures, y compris un traitement inhibiteur de la BTK et un traitement BCL-2i, et ce sont les patients auxquels je préfère administrer cet agent à l'heure actuelle.  

Othman Al-Sawaf, MD : je suis tout à fait d’accord. Je pense que le vénétoclax après un traitement inhibiteur de la BTK reste une option viable. Je crois que la meilleure façon de prévenir les récidives est de limiter le traitement.   

Quand faut-il envisager une thérapie par cellules CAR-T pour la LLC récurrente et réfractaire ?  

Farrukh T. Awan, MD, MS, MBA : la thérapie par cellules CAR-T est très prometteuse, mais en général, elle n’est efficace que chez 20 à 30 % des patients atteints de LLCen rechute , en termes de données de réponse complète avec le lisocabtagene maraleucel. Il reste à identifier le sous-ensemble de patients pour lesquels la thérapie par cellules CAR-T peut avoir le meilleur résultat. J’ai vu des patients atteints d’une maladie hautement réfractaire (c’est-à-dire 7 lignes de traitement antérieures) qui ont bien répondu à la thérapie par cellules CAR-T. Heureusement, le nombre de patients véritablement réfractaires à la fois au traitement inhibiteur covalent de la BTK et au traitement à base de vénétoclax est peu important. Je pense donc que les patients qui ne sont pas vraiment doublement réfractaires peuvent mieux réagir à la thérapie par cellules CAR-T, peut-être en raison de la meilleure biologie de leur maladie.  

Les professionnels de la santé doivent également déterminer comment faire passer les patients atteints d'une maladie doublement réfractaire à la thérapie par cellules CAR-T. Le pirtobrutinib peut être une option efficace, car il est bien toléré dans ce contexte ; c’est mon choix préféré juste avant la thérapie par cellules CAR-T. À l’exception d’un inhibiteur non covalent de la BTK, les inhibiteurs de la kinase PI3 ne montrent qu’une activité très modeste. Chez la plupart de ces patients, la chimiothérapie n’est pas très efficace. La bendamustine ne doit pas être utilisée en raison d’anomalies potentielles des cellules T juste avant le traitement par cellules CAR-T.   

Un autre problème auquel les professionnels de la santé sont actuellement confrontés est ce qui se passe lorsque les patients ont un taux de MRD positif après une thérapie par cellules CAR-T. On ne sait pas exactement quand ni si ces patients doivent reprendre le pirtobrutinib ou comment poursuivre le traitement. 

Vos réflexions ? 

Selon vous, quels sont les plus grands obstacles à un traitement optimal pour les patients atteints de LLC en rechute  ? Avez-vous utilisé des agents récemment approuvés comme le pirtobrutinib et le lisocabtagene maraleucel dans votre cabinet ? Si oui, quelle a été votre expérience avec ces agents ? Participez à la conversation en répondant à la question du sondage et en postant un commentaire ci-dessous. 

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1.

Dans lequel des contextes suivants le pirtobrutinib est-il approuvé par la FDA pour les patients atteints de LLC ?

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