LLC FAQ
Respondendo a perguntas-chave sobre o tratamento ideal para doentes com leucemia linfocítica crónica recaída/refratária

Released: December 23, 2024

Expiration: December 22, 2025

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Nesta atividade, os especialistas abordam questões-chave relativas ao cuidado de doentes com leucemia linfocítica crónica (LLC) recaída/refratária (R/R), conforme discutido durante um webinar ao vivo do tipo mesa redonda. Essas respostas fornecem informações práticas e aplicáveis que os profissionais de saúde (HCPs) podem usar na clínica. 

Que avaliação de biomarcadores você recomenda antes de tratar doentes com LLC R/R? 

Dra. Alessandra Tedeschi: Eu recomendo testar novamente para uma mutação TP53 e deleção 17p, que são cruciais. Na minha instituição, geralmente não testamos mutações de resistência ao inibidor de BTK (BTKi), porque estes achados geralmente não alteram as nossas decisões de tratamento no momento, considerando a terapêutica actualmente disponível.

Dr. Othman Al-Sawaf: Uma questão importante aqui é: se um doente adquiriu uma nova alteração do TP53 ou qualquer outra mutação, até que ponto o tratamento é afetado? A quimioimunoterapia não seria usada no cenário de recidiva. Faltam dados com esquemas de duração fixa (p. ex., venetoclax associado a um anticorpo anti-CD20) no contexto da LLC com mutação TP53/deleção 17p de alto risco. No entanto, em geral, as mesmas considerações para a terapia de primeira linha também se aplicam aqui. Acredito que a maioria dos profissionais de saúde prefere o tratamento contínuo para doentes com estas alterações de alto risco, e isso pode levar à decisão de dar um BTKi a um doente após a quimioimunoterapia, embora não hajam dados definitivos que comprovem que o tratamento de duração fixa é menos eficaz do que o tratamento contínuo neste cenário.

Dr. Farrukh T. Awan, MS, MBA: Um ponto a destacar é que é possível que um doente tenha uma mutação de resistência à cisteína 481 BTK enquanto recebe um BTKi covalente, e que seja clinicamente assintomático e tenha muito pouca leucocitose e nenhuma linfadenopatia significativa. Pessoalmente, sinto que a ciência da resistência ainda não é exata. Em alguns casos, mutações de resistência ao BTK foram encontradas até 18 meses antes de qualquer evidência de progressão clínica. Além disso, o BTKis pode ser continuado com benefício clínico por um período considerável de tempo com uma mutação de cisteína 481 BTK de baixa frequência. Alguns doentes não apresentam evidência clínica de progressão da doença, mesmo com uma alta percentagem de células com essas mutações de resistência; por outro lado, alguns com evidência clínica de progressão têm uma pequena percentagem de células resistentes. É necessário cuidado ao se decidir pela mudança de terapia imediatamente após um doente desenvolver uma mutação BTK cisteína 481.   

Como escolhem entre um inibidor covalente de BTK ou terapia baseada em venetoclax para doentes no cenário de segunda linha?    

Dr. Othman Al-Sawaf: Para doentes com LLC recaída após quimioimunoterapia que não têm doença de alto risco (ou seja, sem deleção 17p ou mutação TP53), têm status IGHV não mutado ou mutado e são mais jovens, prefiro o tratamento de duração limitada, principalmente por causa da quantidade de dados publicados (por exemplo, o estudo MURANO). Há também dados sobre o tratamento dirigido com um BTKi. No entanto, existem dados muito limitados sobre o uso de venetoclax após o tratamento com BTKi. Portanto, nesses doentes, recomendo o tratamento de duração fixa quando possível.

Qual é a duração ideal da terapia baseada em venetoclax para LLC R/R? 

Dr. Othman Al-Sawaf: Não acho que esteja claro. O ensaio clínico MURANO (no qual doentes com LLC R/R foram tratados com venetoclax de duração fixa associado a rituximab, com tratamento com venetoclax ao longo de 2 anos) mostrou que, após 15-16 ciclos de terapia à base de venetoclax, houve muito pouco aprofundamento das remissões com venetoclax. Portanto, completar o segundo ano de venetoclax não aumentou substancialmente a fração de negatividade da doença residual mínima (DRM); na verdade, ela diminuiu. Em geral, quando uso venetoclax mais obinutuzumab no cenário de recaída, avalio os níveis de DRM após 1 ano e interrompo a terapia se os doentes forem negativos para DRM. O mesmo desfecho pode ser possível com venetoclax associado a rituximab em doentes com negatividade de DRM se alcançado após 1 ano. Uma vantagem de ter um anticorpo anti-CD20 mais potente como o obinutuzumab é que as taxas de DRM indetectáveis são mais altas; assim, pode ser possível encurtar a duração do tratamento.

Considero o venetoclax contínuo em doentes com mutação TP53. É importante observar que atualmente não há dados robustos de um ensaio clínico randomizado com venetoclax neste cenário, mas com base nos estudos VENICE I e M13-982 iniciais, um bom controlo da doença é alcançado com venetoclax no cenário pós-BTKi em doentes com mutação TP53.   

Como determinar quando recuar com a terapia baseada em venetoclax com base na duração de uma resposta anterior?  

Dr. Farrukh T. Awan, MS, MBA: Em discussões recentes quanto a guidelines nacionais, os meus colegas e eu decidimos de forma um tanto arbitrária que, se um doente teve uma remissão com duração de mais de 2 anos após a conclusão de um regime baseado em venetoclax de duração fixa, é razoável considerar o retratamento com terapia baseada em venetoclax. Qual é que tem sido a sua experiência com isso e existem dados para orientar essa decisão? Quando é que se pode esperar que o tratamento com venetoclax seja eficaz no cenário de retratamento e quão eficaz pode ele ser?

Dr. Othman Al-Sawaf: Faltam dados prospectivos sobre este tópico. Em geral, a maioria das verdadeiras progressões da doença após terapia baseada em venetoclax ocorrerá após 2 anos, portanto, com esse cut-off arbitrário, provavelmente é seguro recuar. Provavelmente não há uma resposta definitiva; alguns doentes podem beneficiar do tratamento continuado ou do retratamento precoce porque foram tratados muito pouco tempo. Portanto, se tais doentes tivessem recebido um tratamento mais longo, uma negatividade da DRM e uma remissão mais estável poderiam ter sido alcançadas. No entanto, alguns doentes podem realmente apresentar uma perda de resposta durante o tratamento. Num nível de sequenciação profunda, esses doentes podem passar por um aumento no tamanho do clone durante os últimos ciclos de venetoclax. Não valeria a pena retratar esses doentes. Portanto, acredito que 2 anos é um cut-off sensato por enquanto, porque clinicamente esse período de tempo torna improvável que os doentes sejam tratados em excesso ou de forma insuficiente.

O estudo ReVenG, em andamento, que também está a ser conduzido na Itália e nos Estados Unidos, e está a avaliar doentes que alcançaram pelo menos 1 ano de remissão com terapia baseada em venetoclax e estavam a receber retratamento. Uma coorte inclui doentes que recidivaram após 1 ano, com a maioria atingindo 2 anos de remissão, o que reflete a incerteza nesse campo.   

Quando se considera a terapia com pirtobrutinib?

Dr. Farrukh T. Awan, MS, MBA: Sinto-me confiante ao prescrever pirtobrutinib no cenário pós-BTKi e pós-inibidor de BCL-2 (BCL-2i), ou "dupla exposição", mas prefiro um BTKi covalente seguido por um BCL-2i seguido por um BTKi não covalente. Na ausência de dados de estudos de primeira linha, limito o uso de pirtobrutinib ao cenário de "dupla exposição".

Uma questão pendente é se todos os inibidores da via BTK devem ser usados antes de mudar para um BCL-2i. Essa abordagem não é irracional, mas atualmente acredito que o venetoclax funciona bem após a terapia com BTKi. O pirtobrutinib é aprovado pelo FDA para adultos com LLC/linfoma linfocítico de pequenas células que receberam ≥2 linhas anteriores de terapia, incluindo um BTKi e um BCL-2i, e esta é a população para a qual prefiro usar este agente atualmente.  

Dr. Othman Al-Sawaf: Eu concordo plenamente. Acho que o venetoclax no cenário pós-BTKi continua sendo uma opção viável. Acredito que a melhor maneira de prevenir a refratariedade é limitar o tratamento.

Quando se considera a terapia com células CAR-T para LLC R/R? 

Dr. Farrukh T. Awan, MS, MBA: A terapia com células CAR-T é muito promissora, mas em geral só é eficaz em 20% a 30% dos doentes com LLC R/R, em termos de dados de resposta completa com lisocabtagene maraleucel. Ainda é necessário identificar o subconjunto de doentes para os quais a terapia com células CAR-T pode ter o melhor resultado. Eu vi doentes com doença altamente refratária (ou seja, 7 linhas anteriores de terapia) que responderam bem à terapia com células CAR-T. Felizmente, não há uma grande população de doentes que sejam verdadeiramente refratários à terapia covalente BTKis e à terapia baseada em venetoclax. Doentes que não são verdadeiramente refratários duplos podem responder melhor à terapia com células CAR-T, possivelmente por causa da melhor biologia da sua doença.  

Os profissionais de saúde também devem abordar como fazer a ponte entre doentes com doença duplamente refratária e a terapia com células CAR-T. O pirtobrutinib pode ser uma opção eficaz, pois é bem tolerado nesse cenário; esta é a minha opção pouco antes da terapia com células CAR-T. Além de um BTKi não covalente, os inibidores da PI3 quinase mostram apenas uma atividade muito modesta. A quimioterapia não é muito eficaz na maioria desses doentes. A bendamustina não deve ser usada devido a possíves anomalias nas células T pouco antes da terapia com células CAR-T.   

Outro problema atual que os profissionais de saúde estão a enfrentar é o que acontece quando os doentes são positivos para DRM após a terapia com células CAR-T. Não está claro quando ou se esses doentes devem voltar a utilizar pirtobrutinib ou como proceder com o tratamento. 

Qual é a sua opinião?
O que você vê como as maiores barreiras quanto à terapia ideal para doentes com LLC R/R? Você usou agentes aprovados mais recentemente, como pirtobrutinib e lisocabtagene maraleucel na sua prática? Em caso afirmativo, qual foi a sua experiência com esses agentes? Participe na conversa respondendo ao inquérito e publicando um comentário abaixo

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1.

Em qual das seguintes configurações o pirtobrutinib é aprovado pelo FDA para doentes com LLC?

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