LLC FAQ
Responder a las preguntas clave en el tratamiento óptimo de los pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria

Released: December 20, 2024

Expiration: December 19, 2025

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En esta actividad, los expertos abordan cuestiones clave en el cuidado de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante/refractaria (R/R), tal y como se debatió durante un seminario web en directo. Estas respuestas proporcionan información práctica y que los médicos que se encuentran muy ocupados pueden utilizar en la clínica. 

¿Qué pruebas de biomarcadores recomienda antes de tratar a los pacientes con LLC R/R? 

Dra. Alessandra Tedeschi: Recomiendo repetir la prueba para detectar una mutación TP53 y una deleción 17p, que resultan clave. En mi centro, no solemos realizar pruebas para detectar mutaciones de resistencia a los inhibidores de BTK (BTKi), ya que estos hallazgos no suelen alterar nuestras decisiones de tratamiento en la actualidad con las terapias de que disponemos.

Dr. Othman Al-Sawaf:  En este caso, una pregunta importante es: si un paciente ha adquirido una nueva alteración TP53 o cualquier otra mutación, ¿hasta qué punto se ve afectado el tratamiento? La quimioinmunoterapia no se usaría en el entorno de recidiva. Faltan datos sobre los regímenes de duración limitada (p. ej., venetoclax más un anticuerpo anti-CD20) en el contexto de la LLC con mutación TP53/ deleción 17p de alto riesgo.  Sin embargo, en general, en este caso también son aplicables las mismas consideraciones para el tratamiento de primera línea. Creo que la mayoría de los profesionales sanitarios prefieren el tratamiento continuo para los pacientes con estas alteraciones de alto riesgo, y esto podría ser la causa de la decisión de administrar a un paciente un BTKi tras la quimioinmunoterapia, aunque no existen datos concluyentes que demuestren que un tratamiento de duración limitada sea menos eficaz que el tratamiento continuo en este contexto.   

Dr. Farrukh T. Awan, MS, MBA: Una cuestión a destacar es que existe la posibilidad de que un paciente albergue una mutación de resistencia a la cisteína 481 de la BTK mientras recibe un BTKi covalente, sea clínicamente asintomático y presente muy poca leucocitosis y, por lo demás, ninguna linfadenopatía significativa. Personalmente, creo que la ciencia de la resistencia no es aún exacta. En algunos casos, se han encontrado mutaciones de resistencia a BTK hasta 18 meses antes de cualquier evidencia de progresión clínica. Además, los BTKis pueden prolongarse con beneficio clínico durante un tiempo considerable con una mutación BTK de cisteína 481 de baja frecuencia. Algunos pacientes no muestran evidencias clínicas de progresión de la enfermedad incluso con un alto porcentaje de células con estas mutaciones de resistencia; por el contrario, algunos con evidencias clínicas de progresión tienen un pequeño porcentaje de células resistentes. Es necesario actuar con cautela a la hora de decidir si se debe cambiar de tratamiento inmediatamente después de que un paciente desarrolle una mutación en la cisteína 481 de BTK.   

¿Cómo elegir entre una terapia basada en BTKi covalente o en venetoclax para pacientes en segunda línea?    

Dr. Othman Al-Sawaf: Para los pacientes con LLC recidivante tras quimioinmunoterapia que no presentan enfermedad de alto riesgo (es decir, sin deleción 17p ni mutación TP53), con estado de IGHV no mutado o mutado y más jóvenes, prefiero el tratamiento de duración limitada, sobre todo por la cantidad de datos publicados (p. ej., el estudio MURANO). También hay datos sobre la terapia selectiva con un BTKi.  Sin embargo, existen datos muy limitados sobre el uso de venetoclax tras el tratamiento con BTKi. Por lo tanto, en estos pacientes, recomiendo un tratamiento de duración limitada cuando sea posible.

¿Cuál es la duración óptima del tratamiento con venetoclax para la LLC R/R? 

Dr. Othman Al-Sawaf: No creo que esté claro. El ensayo MURANO (en el que se trató a pacientes con LLC R/R con venetoclax de duración limitada más rituximab, continuando el tratamiento con venetoclax hasta los 2 años) demostró que tras 15-16 ciclos de terapia basada en venetoclax, se produjo muy poca profundización de las remisiones con venetoclax continuado. Por lo tanto, completar el segundo año de venetoclax no aumentó significativamente la fracción de negatividad de la enfermedad mínima residual (EMR); de hecho, la redujo. En general, cuando utilizo venetoclax más obinutuzumab en el contexto recidivante, evalúo los niveles de ERM al cabo de 1 año y suspendo la terapia si los pacientes presentan ERM negativa.  El mismo resultado puede ser posible con venetoclax más rituximab en pacientes con ERM negativa si se consigue al cabo de 1 año. Una ventaja de contar con un anticuerpo anti-CD20 más potente como el obinutuzumab es que las tasas de ERM indetectable son más elevadas; por tanto, podría ser factible acortar la duración del tratamiento.

Me planteo el venetoclax continuo en pacientes con una mutación TP53. Es importante señalar que actualmente no existen datos contundentes de un ensayo aleatorizado de venetoclax en este escenario, pero basándonos en los estudios VENICE I y M13-982 inicial, se logra un buen control de la enfermedad con venetoclax en el contexto post-BTKi en pacientes con una mutación TP53.   

¿Cómo se determina el momento de retratar con terapia basada en venetoclax en función de la duración de una respuesta previa?  

Dr. Farrukh T. Awan, MS, MBA: En debates recientes para la elaboración de directrices nacionales, mis colegas y yo decidimos de forma un tanto arbitraria que si un paciente ha tenido una remisión de más de 2 años tras la conclusión de un régimen basado en venetoclax de duración fija, es razonable considerar el retratamiento con una terapia basada en venetoclax. ¿Cuál ha sido su experiencia al respecto y existen datos que fundamenten esa decisión? ¿Cuándo cabe esperar que el tratamiento con venetoclax sea eficaz en el contexto del retratamiento, y con qué grado de eficacia?

Dr. Othman Al-Sawaf: Faltan datos prospectivos sobre este tema. En general, la mayoría de las progresiones reales de la enfermedad tras una terapia basada en venetoclax se producirán después de 2 años, por lo que con este límite arbitrario, probablemente la retirada sea segura. Es probable que no haya una respuesta definitiva; algunos pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento continuado o de un retratamiento precoz porque fueron tratados durante un periodo demasiado corto. Por lo tanto, si hubieran recibido un tratamiento más prolongado, se podría haber logrado la negatividad de la ERM y una remisión más estable. Sin embargo, algunos pacientes pueden mostrar una pérdida de respuesta durante el tratamiento. A nivel de secuenciación génica, estos pacientes pueden experimentar un aumento del tamaño de los clones durante los últimos ciclos de venetoclax. No valdría la pena retratar a esos pacientes. Por lo tanto, creo que 2 años es un límite razonable por ahora porque clínicamente este marco temporal hace poco probable que los pacientes reciban un tratamiento excesivo o insuficiente.

El estudio ReVenG en curso, que se está llevando a cabo también en Italia y Estados Unidos, está evaluando a pacientes que alcanzaron al menos 1 año de remisión con un tratamiento basado en venetoclax y que estaban recibiendo un retratamiento.  Una cohorte incluye pacientes que recayeron después de 1 año, y la mayoría experimentó 2 años de remisión, lo que refleja la incertidumbre en este ámbito.   

¿Cuándo considerar el tratamiento con pirtobrutinib? 

Dr. Farrukh T. Awan, MS, MBA: Me siento cómodo prescribiendo pirtobrutinib en el escenario post-BTKi y post-inhibidor de BCL-2 (BCL-2i), o «doble expuesto», pero prefiero un BTKi covalente seguido de un BCL-2i seguido de un BTKi no covalente. Ante la falta de datos de estudios de primera línea, yo limito el uso del pirtobrutinib al ámbito de la «doble exposición».

Una cuestión pendiente es si deben utilizarse todos los inhibidores de la vía BTK antes de pasar a un BCL-2i.  Este enfoque no es descabellado, pero actualmente creo que el venetoclax funciona bien tras la terapia con BTKi. El pirtobrutinib está aprobado por la FDA para adultos con LLC/linfoma linfocítico pequeño que hayan recibido ≥2 líneas previas de terapia, incluyendo un BTKi y un BCL-2i, y esta es la población para la que prefiero utilizar este agente actualmente.   

Dr. Othman Al-Sawaf: Estoy totalmente de acuerdo. Creo que el venetoclax en el entorno post-BTKi sigue siendo una opción viable. Creo que la mejor manera de prevenir la refractariedad es limitar el tratamiento.

¿Cuándo hay que considerar la terapia con células CAR T para la LLC R/R? 

Farrukh T. Awan, MD, MS, MBA: La terapia con células CAR T es sumamente prometedora, pero en general solo es eficaz en el 20% al 30% de los pacientes con LLC R/R, según los datos de respuesta completa con lisocabtagén maraleucel. Sigue siendo necesario identificar el subconjunto de pacientes en los que la terapia con células CAR T puede ofrecer los mejores resultados. He visto pacientes con enfermedad muy refractaria (es decir, 7 líneas previas de terapia) que han respondido bien a la terapia con células CAR T. Por suerte, no existe una gran población de pacientes que sean realmente refractarios tanto a los BTKi covalentes como a la terapia basada en venetoclax. Los pacientes que no son realmente doblemente refractarios pueden responder mejor con la terapia de células CAR T, posiblemente debido a la mejor biología de su enfermedad.

Los médicos también deben abordar cómo establecer terapia puente entre los pacientes con enfermedad doblemente refractaria y la terapia con células CAR T. El pirtobrutinib puede ser una opción eficaz, ya que se tolera bien en este entorno; es mi opción a la que recurro justo antes de la terapia con células CAR T.  Aparte de un BTKi no covalente, los inhibidores de la PI3 quinasa muestran tan solo una actividad muy limitada. En la mayoría de estos pacientes, la quimioterapia no resulta muy eficaz. La bendamustina no debe utilizarse por los posibles defectos que pueden ocasionar en las células T justo antes de la terapia con células CAR T.  

Otro problema actual al que se enfrentan los médicos es qué ocurre cuando los pacientes son MRD positivos tras la terapia con células CAR T. No está claro cuándo o si estos pacientes deben volver a recibir pirtobrutinib o cómo proceder con el tratamiento. 

¿Y usted qué opina?
¿Cuáles considera que son los mayores obstáculos para el tratamiento óptimo de los pacientes con LLC R/R?  ¿Ha utilizado en su consulta agentes aprobados más recientemente como el pirtobrutinib y el lisocabtagén maraleucel? Si es así, ¿cuál fue su experiencia con estos agentes? Participe en el debate respondiendo a la pregunta de la encuesta y publicando un comentario a continuación. 

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1.

¿En cuál de los siguientes escenarios está aprobado el pirtobrutinib por la FDA para pacientes con LLC?

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