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Pratica Clinica per la Cachessia Neoplastica
La cachessia tumorale in prima linea nella pratica oncologica

Released: October 10, 2025

Ester Oneda
Ester Oneda, MD
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Key Takeaways
  • È fondamentale riconoscere tempestivamente e sottoporre a screening sistematico la cachessia tumorale, utilizzando strumenti multifattoriali semplificati per identificare i pazienti a rischio e intervenire prima che la condizione diventi irreversibile.
  • La gestione multimodale, che comprende l'integrazione di alimentazione, esercizio fisico e agenti farmacologici selezionati, rimane il cardine della cura ed è praticabile anche durante il trattamento sistemico del cancro.
  • All'orizzonte si profilano diverse terapie innovative promettenti, ma i futuri studi clinici dovranno garantire un'adeguata selezione dei pazienti e endpoint ben definiti incentrati sul paziente, dando priorità alle strategie terapeutiche multimodali per ottenere benefici clinici significativi.

Panoramica
La cachessia tumorale non è un semplice problema nutrizionale. Si tratta di una sindrome multifattoriale caratterizzata dalla progressiva perdita di massa muscolare scheletrica (con o senza deplezione di grasso) ed è causata da infiammazione sistemica e interazioni tumore-ospite. A differenza della malnutrizione, la cachessia non può essere curata solo con il supporto nutrizionale. La sua prevalenza è sostanziale: colpisce circa il 60%-80% dei pazienti con tumori gastrointestinali e polmonari in stadio avanzato. Tuttavia, questa patologia rimane poco riconosciuta e poco curata, con conseguenze devastanti sulla tolleranza al trattamento, sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza.

Il riconoscimento precoce della cachessia tumorale è fondamentale. I pazienti spesso presentano perdita di peso involontaria, anoressia, affaticamento e atrofia muscolare; questi sintomi possono essere classificati come pre-cachessia, cachessia o cachessia refrattaria, secondo il consenso internazionale del 2011 di Fearon e colleghi. È importante sottolineare che l'uso di interventi nelle fasi iniziali della sindrome può stabilizzare la condizione, mentre nelle fasi refrattarie la cachessia tumorale è in gran parte irreversibile.

La necessità di uno screening sistematico
Lo screening per la cachessia deve diventare una pratica standard in oncologia. Strumenti semplici come il Malnutrition Screening Tool (MST) e il Nutritional Risk Screening 2002 (NRS-2002) possono essere utilizzati al momento della diagnosi e ripetuti prima di ogni ciclo di trattamento. I segnali d'allarme per la cachessia tumorale, tra cui perdita di peso involontaria ≥5% in 6 mesi, anoressia, affaticamento, declino funzionale, livelli elevati di proteina C-reattiva e ipoalbuminemia, sono integrati in strumenti prognostici come il Glasgow Prognostic Score modificato (mGPS). Un mGPS positivo dovrebbe attivare una valutazione completa di molteplici parametri, tra cui la traiettoria del peso, la forza muscolare, i test funzionali e i livelli di biomarcatori infiammatori. Il ruolo di molti biomarcatori infiammatori o endocrini come il fattore di crescita e differenziazione-15 (GDF-15) e le citochine proinfiammatorie (interleuchina[IL]-6 e fattore di necrosi tumorale-alfa) nella cachessia tumorale è ancora oggetto di studio e deve essere ancora convalidato. Pertanto, i test per questi biomarcatori non dovrebbero essere prescritti di routine. miniCASCO è uno strumento semplificato proposto per la classificazione della cachessia tumorale. Tiene conto di molteplici fattori, tra cui la perdita di peso, la composizione corporea, l'apporto nutrizionale, l'infiammazione, il livello di attività fisica e il benessere generale. È particolarmente utile sia nella pratica clinica che in ambito di ricerca. Offre un quadro pratico per il processo decisionale terapeutico e la stratificazione dei pazienti negli studi clinici.

Paradigma di gestione multimodale
Poiché la cachessia deriva dalla sovrapposizione di fattori metabolici, infiammatori e funzionali, nessuna singola modalità di trattamento è sufficiente, da sola, per la sua valutazione. Per garantire risultati ottimali, la gestione della cachessia tumorale deve essere multimodale. Nel complesso, la consulenza nutrizionale rimane fondamentale per il trattamento, con un apporto proteico di 1,0-1,5 g/kg/giorno (fino a circa 2,0 g/kg/giorno in casi selezionati) per sostenere la massa muscolare e la funzionalità.  Quando necessario, questa terapia dovrebbe essere supportata dall'uso di integratori orali o nutrizione enterale. Inoltre, l'integrazione di acidi grassi omega-3 può favorire la stabilizzazione del peso e migliorare la qualità della vita.

L'esercizio fisico è altrettanto importante. L'allenamento di resistenza supervisionato, con o senza attività aerobica, migliora la forza muscolare, la composizione corporea e la capacità funzionale. L'esercizio fisico può essere praticato anche durante la terapia sistemica.

È importante sottolineare che gli interventi farmacologici per la cachessia tumorale sono attualmente limitati. Il megestrolo acetato induce un modesto aumento dell'appetito e di peso, ma è associato al rischio di edema e trombosi. I corticosteroidi possono migliorare temporaneamente l'appetito e il benessere, ma non sono adatti per un uso a lungo termine. Inoltre, l'American Society of Clinical Oncology ha approvato l'olanzapina a basso dosaggio, un agente antipsicotico, come opzione per aumentare l'appetito, favorire l'aumento di peso e migliorare la qualità della vita in pazienti selezionati. Tuttavia, gli studi clinici randomizzati e controllati sull'olanzapina sono stati progettati primariamente per la gestione della nausea e differiscono per dose e durata del trattamento, con diverse associazioni farmacologicheed endpoint.

Interventi multimodali negli studi clinici e terapie all'orizzonte
I progressi più promettenti nella gestione della cachessia tumorale stanno emergendo da approcci integrati e combinati. Lo studio di fase III MENAC ha esaminato la combinazione di nutrizione, integrazione di acidi grassi omega-3, esercizio fisico e terapia antinfiammatoria rispetto allo standard di cura (oncologia di routine e cure palliative). L'endpoint primario era la variazione del peso corporeo, mentre gli endpoint secondari chiave includevano la variazione della massa muscolare e dell'attività fisica. Lo studio MENAC ha dimostrato la fattibilità e la sicurezza dell'approccio multimodale. Lo studio ha dimostrato la stabilizzazione del peso, sebbene i risultati funzionali abbiano mostrato risultati contrastanti. Definire gli endpoint chiave e importanti per gli studi sulla cachessia tumorale rappresenta una sfida e non esiste un consenso unanime da parte degli enti regolatori. Tuttavia, i risultati dello studio MENAC sottolineano la necessità di ulteriori studi progettati attorno ad approcci mirati all'appetito, strategie volte a combattere la degradazione proteica, farmaci antinfiammatori e che bloccano il catabolismo, ed esercizio fisico. Gli endpoint chiave degli studi clinici devono essere attentamente ponderati e dovrebbero riflettere risultati incentrati sul paziente, quali l'indipendenza funzionale, la tolleranza al trattamento e la qualità della vita, piuttosto che il solo aumento di peso.

Per i pazienti affetti da cachessia tumorale, nuovi agenti emergenti si trovano in diverse fasi di sviluppo. Ad esempio, l'anamorelina, un agonista selettivo orale del recettore della grelina, è  il primo agente della sua classe ad essere studiato negli studi di fase III sulla cachessia tumorale. Negli studi di fase III randomizzati, controllati con placebo, ROMANA 1 e ROMANA 2 per pazienti con NSCLC in stadio III/IV e cachessia, l'anamorelina non ha dimostrato un aumento della forza di presa della mano nell'arco di 12 settimane, ma sono stati osservati miglioramenti nell'endpoint coprimario della massa magra. Sulla base di questi risultati, l'anamorelina ha ottenuto l'approvazione in Giappone per i pazienti affetti da cachessia tumorale. L'uso di Anamorelina non è approvato in Europa o negli Stati Uniti.

Altri agenti farmacologici sono in studio in studi clinici di fase iniziale. Le terapie mirate al GDF-15, una citochina implicata nella soppressione dell'appetito e nella disregolazione metabolica, sono particolarmente interessanti. Il ponsegromab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-GDF-15, è stato valutato in uno studio randomizzato di fase II in cui pazienti affetti da cachessia da cancro e livelli elevati di GDF-15 (≥1500 pg/mL) hanno ricevuto 3 diverse dosi per via sottocutanea (100 mg, 200 mg e 400 mg) rispetto al placebo. L'endpoint primario dello studio era la variazione del peso corporeo rispetto al basale a 12 settimane. Gli endpoint secondari chiave includevano miglioramento dell’appetito e dei sintomi della cachessia , sicurezza e misure funzionali digitali dell'attività fisica. Lo studio ha dimostrato un aumento di peso clinicamente significativo, un miglioramento dell'appetito e dell’attività fisica in generale. Tuttavia, resta ancora da chiarire se il blocco di una singola citochina sia sufficiente per la gestione della cachessia tumorale, data la ridondanza dei pathway infiammatori coinvolti nello stato infiammatorio del soggetto cachettico con cancro. Lo studio in corso di fase IIb/III multinazionale randomizzato, in doppio cieco, che indagherà l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della chemioterapia sistemica con o senza ponsegromab come terapia di prima linea per pazienti con cachessia e adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico, farà maggiore luce su questo argomento (NCT06989437).

L'espindololo è un nuovo beta-bloccante che ha dimostrato un miglioramento della forza di presa della mano, un'inversione della perdita di peso e una tendenza verso un beneficio in termini di sopravvivenza nello studio di fase II randomizzato e controllato con placebo ACT-ONE condotto su pazienti con carcinoma colorettale avanzato o NSCLC e cachessia.

Anche il blocco dell'IL-6 con tocilizumab da solo o in combinazione con corticosteroidi ha mostrato risultati iniziali incoraggianti, con miglioramenti del peso e livelli di albumina aumentati, sebbene siano attesi studi di conferma.

Altre strategie sperimentali si sono dimostrate promettenti nei modelli preclinici o animali, tuttavia questo si è tradotto in benefici clinici limitati negli esseri umani affetti da cachessia tumorale. Tra i più promettenti ci sono myostatin/activin inibitori come il domagrozumab, agonisti beta-2 come il formoterolo (in combinazione con megestrolo acetato), antagonisti del recettore della melanocortina-4 come TCMCB07 e anticorpi monoclonali contro l'IL-1 alfa come il bermekimab.

Conclusioni
Per oncologi, infermieri, dietisti e tutti gli altri operatori sanitari del settore, la priorità è chiara: i pazienti devono essere sottoposti a screening di routine per la cachessia tumorale. Una volta formulata la diagnosi, la sindrome deve essere stadiata e i pazienti devono essere trattati tempestivamente. Oggi, integrare la gestione della cachessia nella pratica oncologica può preservare la massa muscolare, sostenere l'indipendenza funzionale e migliorare la tolleranza alle terapie sistemiche. Allo stesso tempo, gli operatori sanitari devono tenersi aggiornati sulle ricerche in corso. Per tradurre queste terapie in reali benefici clinici è essenziale progettare attentamente gli studi clinici con criteri significativi di selezione dei pazienti e obiettivi chiave. La cachessia tumorale rimane una delle esigenze insoddisfatte più urgenti dell'oncologia. Sensibilizzare, adottare screening sistematici e attuare interventi multimodali sono obiettivi realizzabili già da ora. Con l'evolversi degli studi clinici, la comunità oncologica ha la responsabilità di portare la cura della cachessia da un ruolo marginale a quello di prima linea nella gestione del cancro.

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