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Inhibiteurs de PI3K/AKT dans le cancer du sein métastatique
Nouveaux traitements ciblés pour le cancer du sein métastatique avec altération des gènes PIK3CA/AKT1/PTEN : des preuves essentielles et des informations concrètes pour optimiser les soins

Released: October 16, 2025

Nadia Harbeck
Nadia Harbeck, MD, PhD
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Key Takeaways
  • Les patientes et patients atteints d'un cancer du sein RH+/HER2- localement avancé ou métastatique disposent de plusieurs options en matière de traitement, en fonction du profil de mutation de leur maladie. Ce profil peut inclure des altérations du gène PIK3CA/AKT/PTEN ou une mutation du gène ESR1 lors de la progression sous hormonothérapie et inhibiteur de CDK4/6.
  • Même si la recherche des altérations de PIK3CA/AKT/PTEN est techniquement réalisable, les délais d’obtention d’un remboursement de ces tests peuvent être très longs, à l’instar du remboursement des thérapies ciblant PI3K/AKT.
  • Selon une enquête mondiale, la plupart des professionnels de santé sont familiarisés avec les indications récentes des inhibiteurs de PI3K/AKT pour le cancer du sein métastatique, mais des formations restent nécessaires sur la recherche des biomarqueurs exploitables dans ce contexte post-adjuvant.

Contexte des inhibiteurs de PI3K/AKT
Actuellement, deux inhibiteurs de PI3K par voie orale (alpelisib et inavolisib) et un inhibiteur de l'AKT par voie orale (capivasertib) sont disponibles pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique RH+/HER2-.

L'essai randomisé de phase III, SOLAR-1, a évalué la combinaison fulvestrant-alpelisib par rapport à fulvestrant- placebo chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé RH+ HER2- ayant préalablement reçu une hormonothérapie. Dans le groupe des cancers avec mutation PIK3CA, l'ajout d'alpelisib au fulvestrant comparé au fulvestrant plus placebo a amélioré la survie sans progression (SSP médiane; 11,0 vs 5,7 mois HR : 0,65 ; P <0,001), mais sans gain de survie globale (SG) statistiquement significatif (39,3 vs 31,4 mois ; HR : 0,86 ; P = 0,15). De même, l'essai de phase III CAPItello-291 a comparé le capivasertib plus fulvestrant par rapport au placebo plus fulvestrant chez des femmes (pré- ou post-ménopausiques) ou des hommes atteints de cancer du sein RH+/HER2- localement avancé ou métastatique, ayant subi une rechute ou une progression de la maladie pendant ou peu après inhibiteur de l'aromatase (IA), avec ou sans traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6. L'étude CAPItello-291 a démontré un avantage en termes de SSP dans la population générale (SSP médiane : 7,2 vs 3,6 mois ; HR : 0,60 ; P <0,001) et dans la population avec altération de la voie PI3K/AKT (SSP médiane : 7,3 vs 3,1 mois ; HR ajusté : 0,50 ; P <0,001). L'analyse de SG de l'étude CAPItello-291 n'a pas encore été publiée. Plus récemment, l'essai de phase III INAVO120 a évalué l'ajout de l'inavolisib au palbociclib plus fulvestrant par rapport au palbociclib plus fulvestrant seul, en première ligne, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HR+/HER2- avec mutation de PIK3CA avec progression de la maladie pendant ou au cours des 12 mois suivant la fin d'une hormonothérapie adjuvante. Après un suivi médian de 34,2 mois, la SSP médiane avec l'inavolisib était de 17,2 mois, contre 7,3 mois avec le placebo (HR : 0,42). Les analyses finales de SG de l'étude INAVO120 ont démontré également une amélioration de la SG médiane d'environ 7 mois dans le groupe traité par inavolisib (34,0 vs 27,0 mois ; HR : 0,67 ; P = 0,019).

Je pense que le développement de ces 3 agents constitue une avancée majeure dans le traitement des patientes et patients atteints de cancer du sein métastatique RH+/HER2- avec altérations de PIK3CA/AKT/PTEN. Globalement, les données ci-dessus démontrent l'importance du rôle joué par ces inhibiteurs de PI3K/AKT, en particulier dans la population hormono-résistante sur laquelle portaient ces essais.

Foire aux questions
Comment déterminez-vous la thérapie ciblée à utiliser chez une patiente atteinte de cancer du sein métastatique RH+ HER2-, en progression sous IA et anti-CDK4/6 et porteur de multiples altérations génétiques de PIK3CA/AKT/PTEN ?

Chez une patiente atteinte d'une tumeur portant une mutation des gènes ESR1 et PIK3CA ou une altération de la voie AKT, il convient de prendre en compte plusieurs facteurs. En premier lieu, il faut examiner le profil d'effets secondaires liés à ces agents et se demander si la patiente tolérera bien le traitement. Ensuite, si la patiente est potentiellement une bonne candidate pour la poursuite de l'hormonothérapie, je peux lui proposer un SERD par voie orale comme l’élacestrant en cas de mutation ESR1, car il s'agit d'un traitement oral qui n’a pas beaucoup d'effets secondaires gênants. Enfin, si la tumeur progresse rapidement et semble plus agressive, je considérerais qu'elle n'est peut-être pas très hormono-sensible. Dans ce cas, je pourrais privilégier une bithérapie avec une hormonothérapie et un inhibiteur de PI3K.

Quel est le meilleur moment pour évaluer les mutations actionables (mutations ESR1 et PIK3CA/AKT/PTEN) dans le cancer du sein métastatique RH+ HER2- ?
Nous avions jusqu’à présent l'habitude de rechercher des altérations PIK3CA ou de la voie AKT chez les patientes après une progression sous première ligne par inhibiteur de CDK4/6 at anti-aromatase. Aujourd'hui, nous testons aussi les patientes qui subissent une rechute sous hormonothérapie adjuvante ou au cours de l'année suivant l'arrêt de cette hormonothérapie. Cette évolution est étayée par les résultats de l'étude de phase III INAVO120 mentionnée précédemment.

Dans le cadre d'un traitement de première ligne, un délai de 2 à 3 semaines pour attendre les résultats de la recherche d’altération du gène PIK3CA semble très raisonnable : il s’agit d’un examen complémentaire important pour mieux comprendre la biologie de la maladie tumorale. Nous obtenons généralement les résultats génétiques en 2 semaines, ce qui nous permet d’attendre ces résultats importants.

Existe-t-il des tests standardisés/centralisés en Europe pour évaluer les altérations de PIK3CA/AKT/PTEN ?
En Europe, l’utilisation de thérapies ciblées n’est pas conditionné à l’utilisation d’un test diagnostic précisément défini. Je reconnais que certaines indications nécessitent l'évaluation de biomarqueurs génétiques, mais les tests utilisés peuvent varier considérablement, par exemple des tests génomiques personnalisés et/ou l'utilisation de l'immunohistochimie. En Allemagne, où j'exerce, les laboratoires d'analyses suivent des procédures standard qui font l’objet de contrôle qualité. Nous savons que les mutations du PIK3CA ne sont pas acquises au cours de l’évolution de la maladie, ce qui permet d’effectuer la recherche de ces mutations dans la tumeur primitive, ainsi que sur une biopsie liquide. La recherche d'autres mutations dépend aussi du contexte de la maladie et, en fonction, je choisis de faire analyser soit la tumeur primitive, soit une biopsie liquide.

Indications actuelles/autorisations de mise sur le marché pour les inhibiteurs de PI3K/AKT en Europe
Les agents que nous avons évoqués font l’objet d’autorisations dans l’Union Européenne :

  • Alpelisib est indiqué en combinaison avec le fulvestrant pour le traitement des hommes et des femmes post-ménopausées atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique RH+ HER2- avec mutation de PIK3CA, après une progression de la maladie à la suite d'une hormonothérapie en monothérapie.
  • Capivasertib est indiqué en combinaison avec le fulvestrant pour le traitement des hommes et des femmes post-ménopausées atteints d'un cancer du sein RH+ HER2- localement avancé ou métastatique avec mutation de PIK3CA, AKT1 ou PTEN, après une progression de la maladie à la suite d’une première ligne d’hormonothérapie.
  • Inavolisib est indiqué en combinaison avec le palbociclib et le fulvestrant pour le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein RH+ HER2- localement avancé ou métastatique avec une mutation de PIK3CA, en récidive pendant ou dans les 12 mois suivant la fin d'une hormonothérapie adjuvante.

L'autorisation récente de l'inavolisib est très intéressante, car il s'agit d'une option que nous devrions pouvoir proposer à nos patients. Toutefois, le remboursement parfois insuffisant des tests génétiques somatiques peut éventuellement constituer un obstacle pour le professionnel de la santé. Les recherches de mutations de PIK3CA sont, depuis le début de l’utilisation de l’alpelisib, très standardisées, et facilitent pour les professionnels de santé la prescription d'inavolisib dans la combinaison en triplet. Il convient toutefois de préciser que le remboursement du médicament ne suit pas automatiquement son autorisation et varie d’un pays à l’autre en Europe. De nombreux collègues doivent donc attendre que le remboursement soit effectif et, dans le cas contraire, ne peuvent prescrire l'inavolisib que dans le cadre de programmes d'accès rapide.

Points de vue d'experts suite à une étude mondiale réalisée auprès de professionnels de la santé
Dans le cadre d'un programme de formation à venir, nous avons interrogé des médecins du monde entier (Brésil, France, Allemagne, Italie, Portugal, Espagne, Suède, Suisse, États-Unis et d'autres pays) sur leur pratique actuelle, leur expérience concrète et l'utilisation d'inhibiteurs de PI3K/AKT chez leurs patientes atteintes d'un cancer du sein avancé.

Globalement, les résultats sont conformes à mes attentes, car l'alpelisib est utilisé depuis un certain temps, alors que le capivasertib et l'inavolisib sont plus récents. En Allemagne, l'alpelisib n'est plus commercialisé et ne reste accessible que sur demande, au cas par cas. Les résultats ont aussi montré un niveau de confiance moyen des médecins quand il s’agissait d’expliquer aux patientes le rationnel de l’utilisation d'inhibiteurs de PI3K/AKT.

Test des altérations du gène PIK3CA/AKT/PTEN
D'une manière générale, je pense que les médecins ne sont pas très familiarisés avec les tests et peuvent donc manquer de clarté à ce sujet. Cela explique pourquoi les participants à l'étude considèrent qu'il existe un manque de test standardisés. Selon mon expérience, les principaux laboratoires dans lesquels les tests sont réalisés sont très compétents et suivent des processus standardisés appropriés.

Les résultats de l’enquête confirment ce que j'avais déjà constaté dans ma pratique à propos des problèmes de coût et de remboursement des tests génétiques, un peu plus de la moitié (53 %) d'entre eux indiquant qu'il s'agit d'un obstacle à l'utilisation de ces agents. D'autres obstacles fréquemment cités étaient le délai pour obtenir les résultats (34 %), l'incertitude quant au matériel tumoral à utiliser pour les tests (28 %) et l'identification des patientes nécessitant ces tests (25 %). Cela peut s’expliquer notamment par l'utilisation encore récent des outils de biopsie liquide. Il convient de noter que la mise sur le marché de l'élacestrant a pu compliquer les choses, car il s'agit d'une mutation acquise et l'autorisation européenne ne précisait pas qu’il fallait utiliser la biopsie liquide (au lieu de la tumeur primitive). Toutefois, les professionnels de santé ne sont pas encore aussi confiants avec les biopsies liquides qu'ils ne le sont avec les tests d’immunohistochimie.

Indications
En ce qui concerne l’éligibilité aux inhibiteurs de PI3K/AKT en fonction des indications récentes, moins de 50 % des participants à l'enquête retrouvaient que ces molécules étaient destinées aux patientes atteintes d'un « cancer du sein métastatique récemment diagnostiqué et qui étaient résistantes à l'hormonothérapie avec une progression dans l'année suivant la fin du traitement par hormonothérapie adjuvante, avec ou sans inhibiteur de CDK4/6 » ainsi qu’aux patientes atteintes d'un « cancer du sein métastatique après progression sous traitement par hormonothérapie de première intention, avec ou sans inhibiteur de CDK4/6 ». Toutefois, environ 30 % des répondants à l'étude ont indiqué qu'ils testeraient les patientes atteintes d'un cancer récemment diagnostiqué pour identifier les altérations des gènes PIK3CA, AKT ou PTEN. Le dépistage de ces altérations dans le cadre d'un cancer du sein précoce n'étant pas recommandé actuellement, nous évoquerons ces recommandations dans notre programme de formation à venir et les ressources en ligne à télécharger.

Les défis des événements indésirables avec les inhibiteurs de PI3K/AKT
Dans notre étude, nous avons demandé aux médecins quels effets indésirables (EI) associés aux inhibiteurs de PI3K/AKT sont les plus difficiles à gérer en clinique. Une majorité des répondants ont déclaré avoir déjà utilisé l'alpelisib et que l'hyperglycémie (57 %) était l’EI le plus problématique à gérer. Dans les essais cliniques sur l'alpelisib, ≥30 % des patientes ont développé une hyperglycémie de grade 3/4. La stomatite est un autre problème lié à l'alpelisib. Nous venons tout juste de commencer à utiliser l'inavolisib en Allemagne et je ne pense pas que les médecins européens soient aussi familiarisés avec ce médicament par rapport à la gestion des EI liés à l'alpelisib et au capivasertib. Je pense que c'est la raison pour laquelle la plupart des participants à l'étude ont donné une réponse « neutre ». Toutefois, la gestion des EI liés au capivasertib est souvent plus facile qu'avec l'alpelisib, comme illustré par notre sondage : la plupart des répondants ont déclaré que l'hyperglycémie, les infections, le prurit et la diarrhée étaient moins problématiques. Encore une fois, cette réponse vient probablement d'une comparaison avec l'alpelisib, l'agent avec lequel nous avons eu le plus d'expérience. Toutefois, d'une manière générale, je pense que les nouveaux inhibiteurs de PI3K/AKT donnent de meilleurs résultats en termes de profil d'EI que les médicaments antérieurs. Une dernière mise en garde : même si nous faisons référence aux inhibiteurs de PI3K/AKT de manière interchangeable, nous ne pouvons pas vraiment comparer ces 3 médicaments comme s'ils étaient identiques. Il ne faut pas oublier que leurs indications sont légèrement différentes et qu'ils varient en termes de protéine cible ou de spécificité (alpelisib : isoforme PI3Kα [p110α] ; capivasertib : inhibiteur pan-AKT [isoformes AKT1, AKT2 et AKT3 ; et inavolisib plus sélectif pour PI3Kα[p110α]).

Vos réflexions
Que pensez-vous de l'intégration des options de traitement par inhibiteur de PI3K/AKT dans la pratique clinique quotidienne chez les patientes atteintes de cancer du sein RH+ HER2- localement avancé ou métastatique ? Répondez au sondage et rejoignez la conversation en laissant un commentaire, consultez la page du programme pour vous inscrire à un prochain webinaire en direct et accédez aux ressources gratuites à télécharger pour poursuivre votre formation et partager avec vos collègues.

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