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Inibidores de PI3K/AKT no mBC
Novas terapias direcionadas para o cancro da mama metastático com alterações em PIK3CA/AKT1/PTEN: evidências importantes e insights do mundo real para otimizar o tratamento de doentes

Released: October 13, 2025

Nadia Harbeck
Nadia Harbeck, MD, PhD
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Key Takeaways
  • Doentes com cancro da mama localmente avançado ou metastático HR-positivo/HER2-negativo têm várias opções de tratamento disponíveis com base no perfil mutacional da doença, que pode incluir alterações PIK3CA/AKT/PTEN ou mutação ESR1 no contexto da progressão da terapia endócrina e do inibidor CDK4/6.
  • Embora o teste das alterações PIK3CA/AKT/PTEN seja viável em toda a Europa através dos principais laboratórios, podem ocorrer atrasos significativos no reembolso dos testes genéticos e dos inibidores de PI3K/AKT aprovados.
  • Com base num inquérito global, a maioria dos profissionais de saúde está geralmente familiarizada com as indicações recentes para inibidores de PI3K/AKT no contexto da doença metastática, mas ainda é necessária formação sobre a necessidade de testar biomarcadores acionáveis no contexto pós-adjuvante.

Contexto sobre os inibidores de PI3K/AKT
Atualmente, existem 2 inibidores de PI3K orais (alpelisib e inavolisib) e 1 inibidor AKT oral (capivasertib) disponíveis para doentes com cancro da mama metastático (CMM) HR-positivo/HER2-negativo (HR+/HER2-).

O ensaio clínico randomizado de fase III SOLAR-1 está a avaliar alpelisib mais fulvestrant versus placebo mais fulvestrant em doentes com cancro da mama avançado HR+/HER2- que receberam terapia endócrina (TE) previamente. Os doentes foram inscritos em duas coortes com base no estado da mutação PIK3CA .  A adição de alpelisib ao fulvestrant, em comparação com fulvestrant mais placebo, resultou em uma melhora na mediana da sobrevida livre de progressão (PFS) em doentes com cancro da mama avançado com mutação PI3K (11,0 vs. 5,7 meses HR: 0,65; P <0,001), mas não foi observado nenhum benefício estatisticamente significativo na sobrevida global (OS) (39,3 vs. 31,4 meses; HR: 0,86; P = 0,15). Da mesma forma, o ensaio clínico de fase III CAPItello-291 comparou capivasertib mais fulvestrant com placebo mais fulvestrant em mulheres com qualquer estado menopáusico ou homens com HR+/HER2- localmente avançado ou mBC que tiveram recidiva ou progressão da doença durante ou após o tratamento com um inibidor de aromatase (IA), com ou sem terapia prévia com inibidor de CDK4/6. O CAPItello-291 mostrou um benefício mediano de PFS na população geral (7,2 vs 3,6 meses; HR: 0,60; P bilateral <0,001) e na população com alteração da via AKT (7,3 vs 3,1 meses; HR ajustado: 0,50; P bilateral <0,001). Ainda aguardamos a análise da OS do CAPItello-291. Mais recentemente, o ensaio de fase III INAVO120 avaliou a adição de inavolisib ao palbociclib mais fulvestrant vs. palbociclib mais fulvestrant isoladamente em doentes com PIK3CA mutado HR+/HER2- localmente avançado ou mBC com progressão da doença durante ou dentro de 12 meses após a conclusão da TE adjuvante e que não tinham recebido terapia sistémica prévia para doença metastática. Com um acompanhamento médio de 34,2 meses, o benefício médio da PFS com inavolisib foi de 17,2 meses, em comparação com 7,3 meses com placebo (HR: 0,42). As análises finais da OS do INAVO120 também mostraram um benefício da OS de aproximadamente 7 meses no grupo do inavolisib (34,0 vs 27,0 meses; HR: 0,67; P = 0,019).

Considero que o acesso a estes três agentes é um grande avanço no tratamento de doentes com mBC HR+/HER2- com alterações PI3KCA/AKT/PTEN. No geral, os dados supra mostram a importância do papel desses inibidores de PI3K/AKT neste contexto, particularmente na população resistente ao tratamento endócrino que foi estudada nesses ensaios.

Perguntas frequentes
O que influencia a sua decisão sobre qual terapia direcionada usar em um doente com mBC HR+/HER2- com progressão em IA mais inibidor de CDK4/6 e portador de múltiplas alterações genéticas PIK3CA/AKT/PTEN?
Em um doente com um tumor portador de uma mutação ESR1 e alteração da via PIK3CA ou AKT, há alguns fatores a serem considerados. Primeiro, considero o perfil de efeitos colaterais desses agentes e se o doente irá tolerar bem qualquer um dos tratamentos. Segundo, se o doente for potencialmente um bom candidato para a continuação da TE, posso oferecer um SERD oral, como o elacestrant, se ele tiver uma mutação ESR1, principalmente porque é um agente oral e não tem muitos dos efeitos colaterais que os doentes consideram incómodos. Em terceiro lugar, se o tumor estiver a progredir rapidamente e for altamente agressivo, considero que pode não ser tão sensível à TE e pode ser impulsionado pela alteração da via PIK3CA/AKT/PTEN. Nesse cenário, a terapia dupla com uma TE mais um inibidor de PI3K pode ser a minha abordagem preferida.

Qual é o melhor momento para avaliar as mutações impulsionadoras do tumor (ou seja, alterações em ESR1, PIK3CA/AKT/PTEN ) no mBC HR+/HER2-?
Costumávamos testar as alterações na via PIK3CA ou AKT em doentes após a progressão na primeira linha de tratamento com inibidor de CDK4/6 mais um IA. Agora, também testamos doentes com progressão rápida da doença enquanto recebem TE adjuvante ou dentro de um ano após interromper o tratamento. Esta prática é apoiada pelos resultados do estudo de fase III INAVO120 mencionado anteriormente. Eu também testaria no mBC de primeira linha em doentes com progressão rápida, nos quais consideramos que há resistência à TE, e na segunda linha em doentes que tiveram uma boa resposta ao inibidor CDK4/6, mas que eventualmente progrediram.

No contexto de primeira linha, é razoável realizar o teste dentro de 2 a 3 semanas, pois nesta fase também estamos a fazer um estadiamento adicional, potencialmente com uma biópsia, para ajudar o doente a compreender melhor a sua doença. Aqui temos tempo para aguardar os resultados e, idealmente, obteremos os resultados dos testes genéticos dentro de 2 semanas.

Existe um teste padronizado/centralizado em toda a Europa para avaliar as alterações PIK3CA/AKT/PTEN?
Na Europa, atualmente não utilizamos o conceito de diagnóstico complementar "obrigatório". Reconheço que algumas indicações requerem a avaliação de biomarcadores genéticos, mas os testes que estão a ser utilizados podem variar muito, tais como testes genómicos personalizados e/ou uso de imuno-histoquímica. Na Alemanha, onde atuo, os laboratórios de testes seguem procedimentos padrão e bons sistemas de controlo de qualidade. Sabemos que as mutações PIK3CA não são adquiridas, pelo que podemos testá-las no tecido tumoral primário, bem como numa biópsia líquida.  A minha decisão de testar também outras mutações depende do contexto da doença, o que me permite escolher o tecido que envio para análise—seja uma biópsia líquida ou o tecido tumoral primário.

Indicações atuais/autorização de comercialização para inibidores de PI3K/AKT na Europa
A seguir estão as indicações atuais para os agentes que abordámos—em toda a Europa:

  • O alpelisib é indicado em combinação com fulvestrant para o tratamento de homens e mulheres na pós-menopausa com HR+/HER2-, localmente avançado ou mBC com uma mutação PIK3CA após progressão da doença posteriormente à monoterapia com TE.
  • O capivasertib é indicado em combinação com fulvestrant para o tratamento de homens e mulheres na pós-menopausa com HR+/HER2-, localmente avançado ou mBC com mutação PIK3CA após progressão da doença posteriormente à monoterapia com TE.
  • O inavolisib é indicado em combinação com palbociclib e fulvestrant para o tratamento de doentes adultos com recetor de estrogénio–positivo/HER2 negativo, localmente avançado ou mBC com mutação PIK3CA após recorrência em ou dentro de 12 meses após a conclusão da TE adjuvante.

A recente aprovação do inavolisib é bastante animadora, pois é uma opção que podemos oferecer imediatamente aos nossos doentes com base no funcionamento do processo de registo na Europa. No entanto, o reembolso dos testes que precisamos realizar pode demorar até 6 meses, o que pode ou não ser limitante para o profissional de saúde responsável pelo tratamento (HCP). Já temos mutações PIK3CA incorporadas no sistema de reembolso devido à aprovação do alpelisib em 2020. Isto significa que não há um grande desafio para os profissionais de saúde começarem a prescrever o inavolisib na combinação tripla. Contudo, para ser claro, em toda a Europa, o reembolso do medicamento não segue automaticamente a aprovação. Muitos colegas têm de esperar até que o reembolso esteja em vigor e, caso contrário, só podem prescrever o inavolisib em determinados contextos ou em alguns programas de acesso rápido.

Perspetivas de especialistas a partir de uma pesquisa global com profissionais de saúde
Como parte de um programa educacional que será lançado em breve, realizámos uma pesquisa com médicos de todo o mundo (ou seja, Brasil, França, Alemanha, Itália, Portugal, Espanha, Suécia/Suíça, Estados Unidos e outros países) sobre a sua prática atual e experiência prática com o uso de inibidores de PI3K/AKT em doentes com cancro da mama avançado.

No geral, os resultados da pesquisa até o momento refletem o que eu esperava, pois utilizamos o alpelisib há bastante tempo, enquanto o capivasertib e o inavolisib são relativamente mais recentes no mercado. Na Alemanha, o alpelisib já não é comercializado e, se quisermos prescrevê-lo, teremos de solicitar a sua utilização caso a caso. Os resultados da pesquisa, numa escala de confiança de 7 pontos, mostraram um nível intermediário de confiança entre os participantes da pesquisa no que diz respeito a descrever aos doentes a justificação para o uso de inibidores de PI3K/AKT.

Testes para alterações PIK3CA/AKT/PTEN
Em geral, acredito que os profissionais de saúde normalmente não têm muito conhecimento sobre os testes e, portanto, podem não ter clareza sobre o assunto. Isso explica por que os participantes da pesquisa sentiram que há uma falta de protocolos de teste padronizados. Na minha experiência, os principais laboratórios onde os testes são realizados são bastante proficientes e competentes e utilizam todos os controlos apropriados.

Os participantes da pesquisa reiteraram o que experimentei na minha prática em relação a questões de custo e reembolso, com pouco mais da metade (53%) indicando que isso é uma barreira para o uso desses agentes. Outras barreiras comuns incluíram o tempo de resposta lento (34%), a incerteza sobre a fonte ideal de amostra para o teste (28%) e a identificação de quais doentes precisam do teste (25%). O uso ou a solicitação de biópsia líquida são questões que só recentemente começámos a implementar. É importante notar que acredito que o registo do elacestrant nos ajudou nesse aspeto, porque se trata de uma mutação adquirida e o rótulo não especificava que o tumor primário deveria ser testado. No entanto, os profissionais de saúde não estão tão confiantes com as biópsias líquidas como estão com a solicitação de imuno-histoquímica.

Indicações
Em relação à identificação adequada de doentes para avaliação de inibidores de PI3K/AKT com base em indicações recentes, menos de 50% dos participantes da pesquisa compreenderam que era para “mBC recém-diagnosticado que era resistente à TE e progrediu dentro de 1 ano após o fim da TE adjuvante com ou sem inibidor de CDK4/6” e para “mBC após progressão na TE de primeira linha com ou sem inibidor de CDK4/6”. No entanto, aproximadamente 30% dos participantes da pesquisa indicaram que testariam o cancro da mama em estágio inicial recém-diagnosticado para alterações em PIK3CA, AKT ou PTEN. Também é possível que, no processo de teste para mutações em ESR1, eles possam encontrar casos incidentais com essas alterações, mas no cancro da mama em estágio inicial recém-diagnosticado, ainda optaríamos pelo inibidor de CDK4/6. Atualmente, não é recomendado testar essas alterações no contexto do cancro da mama em fase inicial. Discutiremos essas recomendações no nosso próximo programa educativo e nos recursos disponíveis para descarregar.

Desafios relacionados a eventos adversos com inibidores de PI3K/AKT
Na nossa pesquisa, perguntamos à comunidade quais eventos adversos (EA) associados a esses inibidores de PI3K/AKT são os mais desafiadores de gerenciar na prática clínica. A maioria dos inquiridos indicou que tinha experiência com alpelisib e que o maior desafio no tratamento dos EAs com este medicamento era a hiperglicemia (57%). Nos ensaios clínicos com alpelisib, ≥30% dos doentes apresentaram hiperglicemia de grau 3/4. A estomatite também é um desafio com o alpelisib. Começámos recentemente a utilizar inavolisib e acredito que as pessoas na Europa não estejam tão familiarizadas com ele em comparação com o tratamento de EA com alpelisib e capivasertib. É por isso que acredito que a maioria dos participantes da pesquisa respondeu de maneira “neutra”. No entanto, o tratamento de EA com capivasertib costuma ser mais fácil do que com alpelisib, e isso se refletiu na pesquisa, com a maioria dos participantes afirmando que hiperglicemia, infeções, comichão/prurido e diarreia são menos desafiadores. Mais uma vez, isso provavelmente se deve à comparação com o alpelisib, que é o agente com o qual temos mais experiência. No entanto, em geral, acredito que os inibidores de PI3K/AKT mais recentes melhoraram o perfil de EA em relação aos medicamentos anteriores. Uma observação final: embora nos referimos aos inibidores de PI3K/AKT de forma intercambiável, não podemos realmente comparar esses três medicamentos como se fossem todos iguais. Devemos lembrar que eles têm indicações ligeiramente diferentes e variam em relação à especificidade/ao local da proteína-alvo (alpelisib: a isoforma PI3Kα [p110α]; capivasertib: inibidor de pan-AKT [isoformas AKT1, AKT2 e AKT3]; e inavolisib mais seletivo para PI3Kα [p110α]).

As suas opiniões
Qual é a sua opinião sobre a integração das opções de tratamento com inibidores de PI3K/AKT na prática clínica diária para doentes com HR+/HER2- localmente avançado ou mBC? Responda à sondagem e participe da conversa deixando um comentário, visite a página do programa para se inscrever num próximo webinar ao vivo sobre este tema e aceda a recursos gratuitos para descarregar a fim de continuar a sua formação e partilhar com os colegas.

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Quais dos seguintes são os seus maiores desafios relacionados à incorporação de inibidores de PI3K/AKT no tratamento de doentes com HR+/HER2- localmente avançado ou mBC? Selecione todas as opções aplicáveis.

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