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Inibitori di PI3K/AKT nel mBC
Nuove terapie mirate per il carcinoma mammario metastatico con alterazioni dei geni PIK3CA/AKT1/PTEN: prove determinanti e approfondimenti dal mondo reale per ottimizzare la cura dei pazienti

Released: October 16, 2025

Nadia Harbeck
Nadia Harbeck, MD, PhD
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Key Takeaways
  • I pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR-positivo/HER2-negativo dispongono di diverse opzioni terapeutiche in base al profilo mutazionale della malattia, che può includere alterazioni PIK3CA/AKT/PTEN o mutazioni ESR1 in caso di progressione durante la terapia endocrina e con inibitori di CDK4/6.
  • Sebbene l'analisi delle alterazioni PIK3CA/AKT/PTEN sia realizzabile in tutta Europa attraverso i principali laboratori, possono verificarsi ritardi significativi per quanto riguarda il rimborso dei test genetici e degli inibitori di PI3K/AKT approvati.
  • Sulla base di un sondaggio globale, la maggior parte dei professionisti sanitari è generalmente a conoscenza delle recenti indicazioni relative agli inibitori di PI3K/AKT nel contesto della malattia metastatica, ma è ancora necessaria una formazione in merito alla necessità di testare biomarcatori utilizzabili nel contesto post-adiuvante.

Informazioni generali sugli inibitori di PI3K/AKT
Attualmente sono disponibili 2 inibitori di PI3K per via orale (alpelisib e inavolisib) e 1 inibitore di AKT per via orale (capivasertib) per i pazienti con carcinoma mammario metastatico (mBC) HR-positivo/HER2-negativo (HR+/HER2-).

Lo studio randomizzato di fase III SOLAR-1 sta valutando alpelisib più fulvestrant rispetto a placebo più fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- che hanno precedentemente ricevuto terapia endocrina (ET). I pazienti sono stati suddivisi in 2 gruppi in base allo stato della mutazione PIK3CA. L'aggiunta di alpelisib a fulvestrant rispetto a fulvestrant più placebo ha determinato un miglioramento della sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) nei pazienti con carcinoma mammario avanzato con mutazione PI3K (11,0 rispetto a 5,7 mesi HR: 0,65; P <0,001), ma non è stato osservato alcun beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) (39,3 rispetto a 31,4 mesi; HR: 0,86; P = 0,15). Analogamente, lo studio di fase III CAPItello-291 ha confrontato capivasertib più fulvestrant con placebo più fulvestrant in donne in qualsiasi stato menopausale o uomini con mBC localmente avanzato o HR+/HER2- che presentavano recidiva o progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un inibitore dell'aromatasi (AI), con o senza precedente terapia con inibitori di CDK4/6. CAPItello-291 ha mostrato un beneficio mediano in termini di PFS nella popolazione complessiva (7,2 rispetto a 3,6 mesi; HR: 0,60; P bilaterale <0,001) e nella popolazione con alterazione del percorso AKT (7,3 rispetto a 3,1 mesi; HR aggiustato: 0,50; P bilaterale <0,001). Stiamo ancora attendendo l'analisi dell'OS dello studio CAPItello-291. Più recentemente, lo studio di fase III INAVO120 ha valutato l'aggiunta di inavolisib a palbociclib più fulvestrant rispetto a palbociclib più fulvestrant da solo in pazienti con mutazione PIK3CA HR+/HER2- localmente avanzato o mBC con progressione della malattia durante o entro 12 mesi dal completamento della terapia adiuvante ET e che non avevano ricevuto in precedenza una terapia sistemica per la malattia metastatica. In un follow-up mediano di 34,2 mesi, il beneficio mediano in termini di PFS con inavolisib è stato di 17,2 mesi rispetto ai 7,3 mesi con placebo (HR: 0,42). Le analisi finali sulla sopravvivenza globale dello studio INAVO120 hanno inoltre dimostrato un beneficio in termini di OS di circa 7 mesi nel braccio trattato con inavolisib (34,0 rispetto a 27,0 mesi; HR: 0,67; P = 0,019).

Ritengo che l'accesso a questi tre agenti rappresenti un importante passo avanti nella cura dei pazienti con mBC HR+/HER2- con alterazioni PI3KCA/AKT/PTEN. Nel complesso, i dati sopra riportati dimostrano l'importanza del ruolo svolto da questi inibitori di PI3K/AKT in questo ambito, in particolare nella popolazione resistente al trattamento endocrino che è stata studiata in tali studi clinici.

Domande frequenti
Cosa influenza la vostra decisione sulla terapia mirata da utilizzare in una paziente con mBC HR+/HER2- con progressione su AI più inibitore CDK4/6 e portatrice di alterazioni genetiche multiple PIK3CA/AKT/PTEN?

In un caso di paziente con tumore che presenta una mutazione ESR1 e un'alterazione del percorso PIK3CA o AKT, occorre considerare alcuni fattori. In primo luogo, valuto il profilo degli effetti collaterali di questi farmaci e se il/la paziente tollererà bene uno qualsiasi dei trattamenti. In secondo luogo, se il/la paziente è potenzialmente un/a buona candidato/a per la continuazione della terapia endocrina, potrei proporre un SERD orale come elacestrant, se presenta una mutazione ESR1, soprattutto per il vantaggio di essere un agente orale e non avere molti degli effetti collaterali che i pazienti trovano fastidiosi. In terzo luogo, se il tumore progredisce rapidamente ed è altamente aggressivo, sarei propenso a ritenere che potrebbe non essere così sensibile all'ET e potrebbe avere driver nell'alterazione della via PIK3CA/AKT/PTEN. In tale scenario, la duplice terapia con ET più un inibitore di PI3K potrebbe essere il mio approccio preferito.

Qual è il momento migliore per valutare le mutazioni dei driver tumorali (ad esempio, alterazioni di ESR1, PIK3CA/AKT/PTEN) nel mBC HR+/HER2-?
Eravamo soliti testare le alterazioni della via PIK3CA o AKT nei pazienti dopo la progressione con l'inibitore di CDK4/6 di prima linea più un AI. Ora sottoponiamo al test anche i pazienti con una rapida progressione della malattia durante il trattamento con ET adiuvante o entro un anno dalla sua interruzione. Questa prassi è supportata dai risultati dello studio di fase III INAVO120 citato in precedenza. Vorrei effettuare il test anche nel mBC di prima linea su pazienti con progressione rapida in cui riteniamo vi sia resistenza all'ET, e in seconda linea su pazienti che hanno avuto una buona risposta all'inibitore di CDK4/6 ma che poi hanno comunque registrato una progressione della malattia.

Nel contesto di prima linea, è ragionevole eseguire il test entro 2-3 settimane perché in questa fase viene effettuata anche una stadiazione aggiuntiva, potenzialmente con una biopsia, per aiutare il/la paziente a comprendere meglio la propria malattia. Nella nostra struttura abbiamo il tempo di attendere i risultati e, in condizioni ottimali, riceveremo i risultati dei test genetici entro 2 settimane.

Esistono test standardizzati/centralizzati in tutta Europa per valutare le alterazioni di PIK3CA/AKT/PTEN?
In Europa, attualmente non utilizziamo il concetto di diagnostica complementare “richiesta”. Riconosco che alcune indicazioni richiedono la valutazione di biomarcatori genetici, ma i test utilizzati possono variare notevolmente, come i test genomici personalizzati e/o l'uso dell'immunoistochimica. In Germania, dove esercito la mia professione, i laboratori di analisi adottano procedure standard e sistemi di controllo della qualità efficaci. Sappiamo che le mutazioni PIK3CA non sono acquisite, quindi possiamo testarle sul tessuto tumorale primario e su una biopsia liquida. La decisione di testare anche altre mutazioni dipende dal contesto della malattia e mi permette di scegliere il tipo di tessuto da inviare per l'analisi, che si tratti di biopsia liquida o tessuto tumorale primario.

Indicazioni attuali/Autorizzazione all'immissione in commercio degli inibitori di PI3K/AKT in Europa
Di seguito sono riportate le indicazioni attuali per gli agenti considerati, in tutta Europa:

  • Alpelisib è indicato in combinazione con fulvestrant per il trattamento di uomini e donne in postmenopausa con carcinoma alla mammella HR+/HER2-, localmente avanzato o metastatico con mutazione PIK3CA dopo progressione della malattia in seguito a monoterapia con ET.
  • Capivasertib è indicato in combinazione con fulvestrant per il trattamento di uomini e donne in postmenopausa con carcinoma alla mammella HR+/HER2-, localmente avanzato o metastatico con mutazione PIK3CA dopo progressione della malattia in seguito a monoterapia con ET.
  • Inavolisib è indicato in combinazione con palbociclib e fulvestrant per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma alla mammella positivo al recettore dell'estrogeno/negativo all'HER2, localmente avanzato o metastatico con mutazione PIK3CA, dopo recidiva durante o entro 12 mesi dal completamento della terapia adiuvante ET.

La recente approvazione di inavolisib è molto interessante perché rappresenta un'opzione che possiamo offrire immediatamente ai nostri pazienti, in base alle modalità di registrazione in vigore in Europa. Tuttavia, ottenere il rimborso per gli esami che dobbiamo eseguire può richiedere fino a 6 mesi, il che può rappresentare o meno un limite per il professionista sanitario (HCP) che ha in cura il/la paziente. Abbiamo già integrato le mutazioni PIK3CA nel sistema di rimborso grazie all'approvazione di alpelisib nel 2020. Ciò significa che per i professionisti sanitari non è particolarmente difficile iniziare a prescrivere inavolisib per la tripla combinazione. Ma, per essere chiari, in tutta Europa il rimborso del farmaco non segue automaticamente l'approvazione. Molti colleghi devono attendere di ottenere il rimborso e, in caso contrario, possono prescrivere inavolisib solo in determinati contesti o nell'ambito di alcuni programmi di accesso rapido.

Approfondimenti degli esperti da un sondaggio globale condotto tra gli operatori sanitari
Nell'ambito di un programma educativo di prossima realizzazione, abbiamo intervistato medici di tutto il mondo (Brasile, Francia, Germania, Italia, Portogallo, Spagna, Svezia/Svizzera, Stati Uniti e altri paesi) in merito alla loro attuale pratica clinica, alla loro esperienza diretta e all'uso degli inibitori di PI3K/AKT nei loro pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato.

Nel complesso, i risultati del sondaggio finora riflettono ciò che mi aspettavo, in quanto utilizziamo alpelisib da parecchio tempo, mentre capivasertib e inavolisib sono relativamente più recenti sul mercato. In Germania, alpelisib non è più commercializzato e se volessimo prescriverlo dovremmo richiederlo caso per caso. I risultati del sondaggio su una scala di fiducia a 7 punti hanno mostrato un livello intermedio di fiducia tra gli intervistati nel descrivere ai pazienti le ragioni dell'uso degli inibitori di PI3K/AKT.

Test per le alterazioni di PIK3CA/AKT/PTEN
In generale, penso che gli operatori sanitari non conoscano bene i test e quindi potrebbero non avere le idee chiare al riguardo. Questo spiega perché i partecipanti al sondaggio hanno ritenuto che vi fosse una mancanza di protocolli di test standardizzati. In base alla mia esperienza, i principali laboratori in cui vengono effettuati i test sono piuttosto efficienti e competenti e utilizzano tutti i controlli appropriati.

I partecipanti al sondaggio hanno ribadito ciò che ho riscontrato nella mia pratica professionale in merito alle questioni relative ai costi e ai rimborsi, con poco più della metà (53%) che ha indicato che questo rappresenta un ostacolo all'uso di questi agenti. Altri ostacoli comuni includevano tempi di risposta lenti (34%), incertezza sulla fonte ottimale di campioni per i test (28%) e l'identificazione dei pazienti che necessitano di test (25%). L'uso o la richiesta della biopsia liquida è qualcosa che abbiamo iniziato a implementare solo di recente. Da notare che, a mio avviso, la registrazione di elacestrant ci ha aiutato in questo senso, poiché si tratta di una mutazione acquisita e nell'etichetta non veniva specificato di testare il tumore primario. Tuttavia, i professionisti sanitari non hanno la stessa fiducia nel richiedere biopsie liquide rispetto a quella riposta negli esami immunoistochimici.

Indicazioni
Per quanto riguarda l'identificazione corretta dei pazienti da valutare per gli inibitori di PI3K/AKT sulla base delle recenti indicazioni, meno del 50% dei partecipanti al sondaggio ha compreso che si trattava di “mBC di nuova diagnosi resistenti all'ET che progrediscono entro 1 anno dalla fine dell'ET adiuvante con o senza inibitore di CDK4/6” e di “mBC dopo progressione con ET di prima linea con o senza inibitore di CDK4/6”. Tuttavia, circa il 30% dei partecipanti al sondaggio ha dichiarato che avrebbe sottoposto a test i carcinomi mammari in fase iniziale di recente diagnosi per individuare eventuali alterazioni dei geni PIK3CA, AKT, o PTEN. È anche possibile che durante il processo di analisi delle mutazioni ESR1 vengano riscontrati casi accidentali con tali alterazioni, ma nei casi di carcinoma mammario in fase iniziale di nuova diagnosi continueremmo comunque a somministrare l'inibitore di CDK4/6. Attualmente non è raccomandato eseguire test per individuare queste alterazioni nei casi di carcinoma mammario in fase iniziale. Discuteremo queste raccomandazioni nel nostro prossimo programma educativo e nelle risorse scaricabili.

Problemi legati agli eventi avversi con gli inibitori di PI3K/AKT
Nel nostro sondaggio abbiamo chiesto alla comunità quali eventi avversi (EA) associati a questi inibitori di PI3K/AKT siano i più difficili da gestire nella pratica clinica. La maggior parte degli intervistati ha dichiarato di avere esperienza con alpelisib e che la sfida più grande nella gestione degli eventi avversi associati a questo farmaco era l'iperglicemia (57%). Negli studi clinici su alpelisib, ≥30% dei pazienti ha manifestato iperglicemia di grado 3/4. Anche la stomatite rappresenta una sfida con alpelisib. Abbiamo appena iniziato a utilizzare inavolisib e non credo che in Europa la sua gestione sia così conosciuta rispetto alla gestione degli eventi avversi con alpelisib e capivasertib. Questo è il motivo per cui ritengo che la maggior parte dei partecipanti al sondaggio abbia risposto in modo “neutrale”. Tuttavia, la gestione degli eventi avversi con capivasertib è spesso più semplice rispetto ad alpelisib e ciò è stato confermato dal sondaggio, in cui la maggior parte dei partecipanti ha affermato che l'iperglicemia, le infezioni, il prurito e la diarrea sono meno problematici. Anche in questo caso, si tratta probabilmente di un confronto con alpelisib, che è l'agente con cui abbiamo avuto maggiore esperienza. Tuttavia, in generale ritengo che i nuovi inibitori di PI3K/AKT abbiano migliorato il profilo degli effetti collaterali rispetto ai farmaci precedenti. Un'ultima avvertenza: sebbene ci riferiamo agli inibitori di PI3K/AKT in modo intercambiabile, non possiamo realmente confrontare questi 3 farmaci come se fossero tutti uguali. È importante ricordare che hanno indicazioni leggermente diverse e variano in termini di specificità/sito per la proteina bersaglio (alpelisib: isoforma di PI3Kα [p110α]; capivasertib: inibitore pan-AKT [isoforme di AKT1, AKT2 e AKT3]; inavolisib più selettivo per PI3Kα[p110α]).

Le vostre opinioni
Cosa ne pensate dell'integrazione delle opzioni terapeutiche con inibitori di PI3K/AKT nella pratica clinica quotidiana per i pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- localmente avanzato o metastatico? Rispondete al sondaggio e partecipate alla conversazione lasciando un commento, visitate la pagina del programma per registrarvi al prossimo webinar dal vivo su questo argomento e accedete alle risorse scaricabili gratuitamente per continuare la vostra formazione e condividerla con i colleghi.

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Quali delle seguenti sono le sfide più grandi che dovete affrontare nell'integrare gli inibitori di PI3K/AKT nella cura dei pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- localmente avanzato o metastatico? Selezionare tutte le opzioni applicabili.

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