Ask AI
Back Back
PI3K/AKT-hämmare i metastatisk bröstcancer
Nya riktade behandlingar för metastatisk bröstcancer med PIK3CA/AKT1/PTEN-förändringar: Viktig evidens och insikter från klinisk praxis för att optimera patientvården

Released: October 13, 2025

Nadia Harbeck
Nadia Harbeck, MD, PhD
Activity Information

Activity

Progress
1
Course Completed
Continue
Key Takeaways
  • För patienter med HR-positiv/HER2-negativ lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer finns flera behandlingsalternativ tillgängliga baserat på sjukdomens mutationsprofil, som kan inkludera PIK3CA/AKT/PTEN-förändringar eller ESR1-mutation, vid progression under endokrin behandling och CDK4/6-hämmare.
  • Trots att testning av PIK3CA/AKT/PTEN-förändringar är möjlig vid större laboratorier i Europa, kan det förekommer betydande förseningar när det gäller ersättning för genetisk testning och de godkända PI3K/AKT-hämmarna.
  • Baserat på en global undersökning är de flesta vårdprofessionella i allmänhet bekanta med de senaste indikationerna för PI3K/AKT-hämmare vid metastatisk sjukdom. Dock krävs ytterligare utbildning kring huruvida man ska testa för behandlingsrelevanta biomarkörer postadjuvant.

Bakgrund om PI3K/AKT-hämmare
För närvarande finns det två orala PI3K-hämmare (alpelisib och inavolisib) och en oral AKT-hämmare (capivasertib) tillgängliga för patienter med HR-positiv/HER2-negativ (HR+/HER2-) metastatisk bröstcancer (mBC).

Den randomiserade fas III-studien SOLAR-1 utvärderar alpelisib plus fulvestrant jämfört med placebo plus fulvestrant hos patienter med HR+/HER2- avancerad bröstcancer som tidigare genomgått endokrin behandling. Patienterna delades in i två kohorter baserat på  PIK3CA -mutationsstatus. Tillsats av alpelisib till fulvestrant jämfört med fulvestrant plus placebo gav förbättrad median progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter med PI3K-muterad avancerad bröstcancer (11,0 vs 5,7 månader HR: 0,65; P <0,001), dock observerades ingen statistiskt signifikant förbättrad totalöverlevnad (OS) (39,3 vs 31,4 månader; HR: 0,86; P = 0,15). På liknande sätt jämförde fas III-studien CAPItello-291 capivasertib plus fulvestrant med placebo plus fulvestrant hos kvinnor oavsett menopausal status eller män med HR+/HER2- lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer som hade återfall eller sjukdomsprogression under eller efter behandling med en aromatashämmare, med eller utan tidigare behandling med CDK4/6-hämmare. CAPItello-291 visade en förbättring i median progressionsfri överlevnad (PFS) i den totala populationen (7,2 vs 3,6 månader; HR: 0,60; 2-sidigt P <0,001) och i populationen med förändringar i AKT -signalvägen(7,3 vs 3,1 månader; justerad HR: 0,50; 2-sidigt P <0,001). Vi inväntar fortfarande OS-analysen från CAPItello-291. Mer nyligen utvärderade fas III-studien INAVO120 tillägg av inavolisib till palbociclib plus fulvestrant jämfört med enbart palbociclib plus fulvestrant hos patienter med PIK3CA-muterad HR+/HER2- lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer med sjukdomsprogression under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling och som inte tidigare hade fått systemisk behandling för metastatisk sjukdom. Efter en median uppföljningstid på 34,2 månader sågs en förbättrad median progressionsfri överlevnad med inavolisib på 17,2 månader jämfört med 7,3 månader med placebo (HR: 0,42). Slutliga OS-analyser från INAVO120-studien visade också en förbättring av totalöverlevnad (OS) på cirka 7 månader i inavolisib-kohorten (34,0 vs 27,0 månader; HR: 0,67; P = 0,019).

Jag anser att tillgången till dessa tre läkemedel är ett stort steg framåt i vården av patienter med HR+/HER2- metastatisk bröstcancer med PI3KCA/AKT/PTEN-förändringar. Sammantaget visar ovanstående data vilken viktig roll dessa PI3K/AKT-hämmare spelar inom detta område, särskilt i den endokrinresistenta patientpopulationen som undersöktes i dessa studier.

Vanliga frågor
Vad ligger till grund för ditt beslut om vilken riktad behandling som ska användas hos en patient med HR+/HER2- metastatisk bröstcancer med progression på AI plus CDK4/6-hämmare och med flera genetiska PIK3CA/AKT/PTEN-förändringar?
Hos en patient med en tumör med ESR1-mutation och förändring i PIK3CA- eller AKT-signalvägen finns ett antal faktorer att beakta. För det första tittar jag på biverkningsprofilen för dessa läkemedel och huruvida patienten kommer att tolerera någon av behandlingarna väl. För det andra, om patienten bedöms vara en bra kandidat för fortsatt endokrin behandling, erbjuder jag eventuellt en oral SERD, t.ex. elacestrant, om patienten har en ESR1-mutation, i synnerhet eftersom det är ett oralt läkemedel utan många av de biverkningar som patienter upplever som besvärande. För det tredje, om tumören progredierar snabbt och är mycket aggressiv, skulle jag tro att den inte är lika känslig för endokrin behandling och utvecklas på grund av en förändring i signalvägen för PIK3CA/AKT/PTEN . I det scenariot kan en kombinationsbehandling med endokrin behandling plus en PI3K-hämmare vara min föredragna metod.

Vilken är den bästa tidpunkten att undersöka mutationer som driver tumörutveckling (dvs. ESR1, PIK3CA/AKT/PTEN-förändringar) i HR+/HER2- metastatisk bröstcancer?
Vi brukade testa patienter för förändringar i PIK3CA- eller AKT- signalvägen efter progression på första linjens behandling med CDK4/6-hämmare plus en aromatashämmare (AI). Nu testar vi även patienter med snabb sjukdomsprogression under pågående adjuvant endokrin behandling eller inom 1 år efter att den avslutats. Denna metod stöds av resultat från den tidigare nämnda fas III-studien INAVO120. Jag skulle också testa i första linjens behandling av patienter med snabb progression av metastatisk bröstcancer där vi upplever resistens mot endokrin behandling, och i andra linjens behandling av patienter med god respons på CDK4/6-hämmare men som senare progredierat.

I första linjens behandling är testning inom två till tre veckor rimligt eftersom vi i detta skede också gör ytterligare stadieindelning, eventuellt med en biopsi, så att patienten bättre kan förstå sin sjukdom. Här har vi tid att vänta på resultaten, och i bästa fall får vi resultaten från genetisk testning inom två veckor.

Finns det standardiserade/centraliserade tester i Europa för att testa för PIK3CA/AKT/PTEN-förändringar?
I Europa använder vi för närvarande inte begreppet "obligatorisk" kompletterande diagnostik. Jag inser att vissa indikationer kräver bedömning av genetiska biomarkörer, men de tester som används kan variera kraftigt, som t.ex. personlig genomtestning och/eller användning av immunhistokemi. I Tyskland, där jag arbetar, följer testlaboratorierna standardiserade förfaranden och välfungerande kvalitetskontrollsystem. Vi vet att PIK3CA-mutationer inte är förvärvade, därför kan vi testa för dessa både i den primära tumörvävnaden och i en vätskebiopsi. Huruvida jag vill testa för andra mutationer beror också på sjukdomssituationen, och det avgör vilken vävnad jag skickar för testning—antingen en vätskebiopsi eller primär tumörvävnad.

Aktuella indikationer/marknadsgodkännande för PI3K/AKT-hämmare i Europa
Följande är aktuella indikationer för de läkemedel vi har behandlat i denna artikel – i Europa:

  • Alpelisib är indicerat i kombination med fulvestrant för behandling av män och postmenopausala kvinnor med HR+/HER2- lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer med en PIK3CA-mutation, efter sjukdomsprogression följande endokrin monoterapi.
  • Capivasertib är indicerat i kombination med fulvestrant för behandling av män och postmenopausala kvinnor med HR+/HER2- lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer med en PIK3CA-mutation, efter sjukdomsprogression följande endokrin monoterapi.
  • Inavolisib  är indicerat i kombination med palbociclib och fulvestrant för behandling av vuxna patienter med östrogenreceptor–positiv/HER2-negativ lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer med en PIK3CA-mutation, efter återfall vid eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling.

Det nyligen genomförda godkännandet av inavolisib är spännande eftersom det är ett alternativ vi omedelbart kan erbjuda våra patienter baserat på hur registreringsprocessen fungerar i Europa. Det kan dock ta upp till sex månader att få ersättning för de tester vi behöver utföra—vilket i vissa fall kan vara en begränsande faktor för den behandlande vårdpersonalen. Vi har redan PIK3CA-mutationer inbyggda i ersättningssystemet tack vare alpelisib-godkännandet 2020. Det innebär att det inte innebär någon större utmaning för vårdgivare att börja ordinera inavolisib som del av en triplettkombination. Men för att vara tydlig, i Europa följer inte ersättning för läkemedlet automatiskt efter godkännandet. Många kollegor måste vänta tills de har fått ersättning och kan i övriga fall bara ordinera inavolisib i vissa situationer eller i vissa snabbåtkomstprogram.

Experters insikter från en global undersökning bland hälso- och sjukvårdspersonal
Som en del av ett kommande utbildningsprogram frågade vi läkare runt om i världen (Brasilien, Frankrike, Tyskland, Italien, Portugal, Spanien, Sverige, Schweiz, USA och andra länder) om deras nuvarande praxis och praktiska erfarenhet samt användning av PI3K/AKT-hämmare hos patienter med avancerad bröstcancer.

Sammantaget återspeglar undersökningsresultaten hittills vad jag skulle förvänta mig, eftersom vi har använt alpelisib under en längre tid, medan capivasertib och inavolisib är relativt nya på marknaden. I Tyskland marknadsförs inte längre alpelisib, och om vi skulle vilja ordinera det skulle vi behöva ansöka om det från fall till fall. Undersökningsresultaten visade en medelhög konfidensnivå på en skala från ett till sju bland de svarande vad gällde att motivera användningen av PI3K/AKT-hämmare för patienter.

Testning för PIK3CA/AKT/PTEN-förändringar
Generellt sett tror jag att vårdgivare inte vet så mycket om testerna och därför kan känna sig osäkra på den punkten. Detta förklarar varför deltagarna i undersökningen ansåg att det saknas standardiserade testprotokoll. Enligt min erfarenhet är stora laboratorier där tester utförs skickliga och kompetenta och använder alla relevanta kontroller.

Deltagarna i undersökningen bekräftade det jag har upplevt i praktiken gällande kostnads- och ersättningsfrågor, där lite drygt hälften (53 %) uppgav att det är ett hinder för att använda dessa läkemedel. Andra vanliga hinder inkluderade lång svarstid (34 %), osäkerhet kring den optimala provkällan för testning (28 %) samt identifikation av vilka patienter som behöver testas (25 %). Att använda eller begära vätskebiopsi är något som vi först nyligen har börjat med. Det är värt att notera att jag tror att registreringen av elacestrant hjälpte oss där eftersom det rör sig om en förvärvad mutation och etiketten inte specificerade att den primära tumören skulle testas. Vårdpersonal är dock inte lika säkra på vätskebiopsier som de är på att beställa immunhistokemi.

Indikationer
Beträffande korrekt identifiering av patienter för utvärdering av PI3K/AKT-hämmare baserat på aktuella indikationer, förstod färre än 50 % av undersökningsdeltagarna att det gällde “nydiagnostiserad metastatisk bröstcancer med endokrin resistens och progression inom ett år efter avslutad adjuvant endokrin behandling med eller utan CDK4/6-hämmare”, samt “metastatisk bröstcancer efter progression på första linjens endokrin behandling med eller utan CDK4/6-hämmare”. Dock uppgav cirka 30 % av de som svarade på undersökningen att de skulle testa nydiagnostiserad tidig bröstcancer för PIK3CA-, AKT- eller PTEN-förändringar. Det kan också vara så att de vid testning för ESR1-mutationer stöter på enstaka fall med dessa förändringar, men vid nydiagnostiserad tidig bröstcancer skulle vi fortfarande välja behandling med CDK4/6-hämmare. Testning för dessa förändringar vid tidig bröstcancer rekommenderas för närvarande inte. Vi kommer att diskutera dessa rekommendationer i vårt kommande utbildningsprogram och nedladdningsbara resurser.

Utmaningar avseende biverkningar av PI3K/AKT-hämmare
I vår undersökning frågade vi vårdpersonal vilka biverkningar av dessa PI3K/AKT-hämmare som är mest utmanande att hantera i klinisk praxis. En majoritet av respondenterna svarade att de hade erfarenhet av alpelisib och att den största utmaningen när det gäller hantering av biverkningar av detta läkemedel var hyperglykemi (57 %). I de kliniska prövningarna av alpelisib upplevde ≥30 % av patienterna hyperglykemi av grad 3/4. Stomatit är också en utmaning med alpelisib. Vi har precis börjat använda inavolisib och jag tror inte att vårdpersonal i Europa är lika bekanta med det som med att hantera biverkningar av alpelisib och capivasertib. Därför tror jag att de flesta deltagarna i undersökningen svarade på ett "neutralt" sätt. Att hantera biverkningar av capivasertib är dock ofta enklare än med alpelisib vilket återspeglades i undersökningen, där de flesta svarade att hyperglykemi, infektioner, klåda/pruritus och diarré upplevdes som mindre utmanande. Återigen är detta förmodligen i jämförelse med alpelisib som är det enda läkemedel vi har mer erfarenhet av. Generellt sett tror jag dock att de nyare PI3K/AKT-hämmarna har förbättrade biverkningsprofiler jämfört med tidigare läkemedel. En sista liten varning: trots att vi hänvisar till PI3K/AKT-hämmare som om de vore utbytbara, kan vi inte riktigt jämföra dessa tre läkemedel som om de vore likadana. Vi måste komma ihåg att de har något olika indikationer, och de varierar med avseende på specificitet/läge för målproteinet (alpelisib: PI3Kα [p110α]-isoformen; capivasertib: pan-AKT-hämmare [isoformerna AKT1, AKT2 och AKT3; och inavolisib är mer selektivt för PI3Kα [p110α]).

Dina tankar
Vad har du för tankar kring att integrera behandlingsalternativ med PI3K/AKT-hämmare i kliniska praxis för patienter med HR+/HER2- lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer? Svara på omröstningen och delta i diskussionen genom att lämna en kommentar, besök programsidan för att registrera dig till ett kommande livewebbinarium om ämnet och få tillgång till kostnadsfria nedladdningsbara resurser för att fortsätta din utbildning och dela med kollegor.

Continue

Poll

1.

Vilka av följande är dina största utmaningar när det gäller att integrera PI3K/AKT-hämmare i vården av patienter med HR+/HER2- lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer? Välj alla alternativ som stämmer.

Submit