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PI3K/AKT-Inhibitoren bei mbH (metastasierter Brustkrebs)
Neue zielgerichtete Therapien bei PIK3CA/AKT1/PTEN-verändertem metastasiertem Brustkrebs: Zentrale Evidenz und Erkenntnisse aus der Versorgungspraxis (Real-World-Daten) zur Optimierung der Patientenversorgung

Released: October 15, 2025

Nadia Harbeck
Nadia Harbeck, MD, PhD
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Key Takeaways
  • Patientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs haben mehrere Behandlungsoptionen, die sich nach dem Mutationsprofil der Erkrankung richten, wozu PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen oder eine ESR1-Mutation im Kontext einer Progression unter endokriner Therapie und CDK4/6-Inhibitor gehören.
  • Obwohl die Testung von PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen in ganz Europa über große Labore möglich ist, kann es zu erheblichen Verzögerungen bei der Erstattung genetischer Tests und der zugelassenen PI3K/AKT-Inhibitoren kommen.
  • Einer weltweiten Umfrage zufolge sind die meisten medizinischen Fachkräfte im Allgemeinen mit den aktuellen Indikationen für PI3K/AKT-Inhibitoren im metastasierten Krankheitsumfeld vertraut, doch besteht weiterhin Aufklärungsbedarf hinsichtlich der Frage, ob im postadjuvanten Setting auf therapierbare Biomarker getestet werden sollte.

Hintergrund zu PI3K/AKT-Inhibitoren
Derzeit stehen für Patientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem (HR+/HER2-) metastasiertem Brustkrebs (mBC) zwei orale PI3K-Inhibitoren (Alpelisib und Inavolisib) und ein oraler AKT-Inhibitor (Capivasertib) zur Verfügung.

Die randomisierte Phase-III-Studie SOLAR-1 untersucht Alpelisib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Patientinnen mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie (ET) erhalten hatten. Die Patientinnen wurden je nach PIK3CA -Mutationsstatus in zwei Kohorten aufgenommen. Die Zugabe von Alpelisib zu Fulvestrant führte im Vergleich zu Fulvestrant plus Placebo zu einer Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patientinnen mit PI3K-mutiertem fortgeschrittenem Brustkrebs (11,0 vs. 5,7 Monate; HR: 0,65; P < 0,001), jedoch wurde kein statistisch signifikanter Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) beobachtet (39,3 vs. 31,4 Monate; HR: 0,86; P = 0,15). In ähnlicher Weise untersuchte die Phase-III-Studie CAPItello-291 Capivasertib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen unabhängig vom Menopausenstatus sowie bei Männern mit HR+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC), die während oder nach einer Behandlung mit einem Aromatase-Inhibitor (AI) – mit oder ohne vorangegangene CDK4/6-Inhibitor-Therapie – ein Rezidiv oder eine Krankheitsprogression aufwiesen. In der CAPItello-291-Studie zeigte sich ein Vorteil im medianen progressionsfreien Überleben (PFS) in der Gesamtpopulation (7,2 vs. 3,6 Monate; HR: 0,60; zweiseitiges P < 0,001) sowie in der Population mit AKT-Signalweg-Veränderungen (7,3 vs. 3,1 Monate; adjustierte HR: 0,50; zweiseitiges P < 0,001). Die Auswertung des Gesamtüberlebens (OS) aus der CAPItello-291-Studie steht noch aus. Kürzlich wurde in der Phase-III INAVO120-Studie die Zugabe von Inavolisib zu Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Palbociclib plus Fulvestrant allein bei Patientinnen mit PIK3CA-mutiertem HR+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) untersucht, die während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten ET eine Krankheitsprogression erlitten hatten und keine vorherige systemische Therapie der metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34,2 Monaten betrug der Vorteil im medianen progressionsfreien Überleben (PFS) unter Inavolisib 17,2 Monate gegenüber 7,3 Monaten unter Placebo (HR: 0,42). Die endgültigen OS-Analysen aus der INAVO120-Studie zeigten ebenfalls einen Vorteil im Gesamtüberleben (OS) von etwa 7 Monaten im Inavolisib-Arm; (34,0 vs. 27,0 Monate; HR: 0,67 ;P = 0,019).

Der Zugang zu diesen drei Wirkstoffen stellt meines Erachtens einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung von Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Brustkrebs (mBC) und PI3KCA/AKT/PTEN-Veränderungen dar. Insgesamt verdeutlichen die oben genannten Daten die wichtige Rolle dieser PI3K/AKT-Inhibitoren in diesem Bereich, insbesondere bei der endokrin-resistenten Patientinnenpopulation, die in diesen Studien untersucht wurde.

Häufig gestellte Fragen
Nach welchen Kriterien wählen Sie eine zielgerichtete Therapie für Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Brustkrebs (mBC), die unter einer Behandlung mit AI (Aromatasehemmer) plus CDK4/6-Inhibitor eine Progression zeigen und mehrere genetische PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen tragen?

Bei einer Patientin mit einem Tumor, der eine ESR1-Mutation sowie eine PIK3CA- oder AKT-Signalwegveränderung aufweist, sind mehrere Aspekte zu berücksichtigen. Zunächst beziehe ich das Nebenwirkungsprofil dieser Wirkstoffe in meine Überlegungen ein und prüfe, ob die Patientin eine der verfügbaren Behandlungen gut verträgt. Als Nächstes erwäge ich bei Patientinnen, die sich potenziell für eine Fortführung der endokrinen Therapie (ET) eignen, den Einsatz eines oralen SERD wie Elacestrant, sofern eine ESR1-Mutation vorliegt – insbesondere, weil es sich um einen oralen Wirkstoff handelt und dieser viele der Nebenwirkungen nicht aufweist, die Patientinnen als belastend empfinden. Drittens würde ich bei einem schnell fortschreitenden und hochaggressiven Tumor davon ausgehen, dass er möglicherweise weniger empfindlich gegenüber ET ist und durch die Veränderung des PIK3CA/AKT/PTEN-Signalwegs angetrieben wird. In diesem Fall wäre eine Kombinationstherapie aus ET und einem PI3K-Inhibitor mein bevorzugter Ansatz.

Wann ist der beste Zeitpunkt, um bei HR+/HER2-negativem, metastasiertem Brustkrebs (mBC) nach treibenden Tumormutationen (z. B. ESR1-Mutation, PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen) zu suchen?
Früher haben wir bei Patientinnen nach einer Progression unter einer Erstlinienbehandlung mit CDK4/6-Inhibitor plus Aromatasehemmer (AI) auf PIK3CA-oder AKT-Signalwegveränderungen getestet. Jetzt testen wir auch Patientinnen, die während einer adjuvanten ET oder innerhalb eines Jahres nach deren Beendigung eine rasche Krankheitsprogression zeigen. Dieses Vorgehen wird durch die Ergebnisse der bereits erwähnten Phase-III-Studie INAVO120 gestützt. Ich würde außerdem bereits in der Erstlinie bei mBC testen, wenn ein rasches Fortschreiten vorliegt und wir von einer ET-Resistenz ausgehen. In der Zweitlinie testen wir bei Patientinnen, die zunächst gut auf einen CDK4/6-Inhibitor angesprochen haben und später eine Progression zeigten.

Im Erstlinien-Setting ist ein Test innerhalb von zwei bis drei Wochen sinnvoll, da wir in dieser Phase auch die Umgebungsuntersuchungen durchführen, gegebenenfalls mit einer Biopsie, um der Patientin ein besseres Verständnis ihrer Erkrankung zu vermitteln. Hier haben wir die Zeit, auf die Ergebnisse zu warten, und im Idealfall liegen die Resultate der genetischen Testung innerhalb von zwei Wochen vor.

Gibt es in Europa ein standardisiertes bzw. zentrales Testverfahren zum Nachweis von PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen?
In Europa verwenden wir derzeit nicht das Konzept einer „verpflichtenden“ Begleitdiagnostik. Mir ist bewusst, dass einige Indikationen die Bestimmung genetischer Biomarker erfordern, die eingesetzten Tests jedoch stark variieren können, beispielsweise durch personalisierte Genomtests oder den Einsatz von Immunhistochemie. In Deutschland, wo ich praktiziere, halten sich die Testlabore an standardisierte Verfahren und verfügen über verlässliche Qualitätssicherungssysteme. Wir wissen, dass PIK3CA-Mutationen nicht erworben werden, sodass wir sowohl am Primärtumorgewebe als auch anhand einer Flüssigbiopsie testen. Ob ich zusätzlich auf weitere Mutationen testen möchte, hängt ebenfalls vom Erkrankungsstadium ab und bestimmt zugleich, welches Gewebe ich zur Testung einsende—sei es als Flüssigbiopsie oder Primärtumorgewebe.

Aktuelle Indikationen/Marktzulassung für PI3K/AKT-Inhibitoren in Europa
Im Folgenden sind die derzeitigen Indikationen für die hier behandelten Wirkstoffe aufgeführt—in ganz Europa:

  • Alpelisib ist in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von Männern und postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) und einer PIK3CA-Mutation indiziert, nachdem es unter einer ET-Monotherapie zu einer Krankheitsprogression gekommen ist.
  • Capivasertib ist in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von Männern und postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) und einer PIK3CA-Mutation indiziert, nachdem es unter einer ET-Monotherapie zu einer Krankheitsprogression gekommen ist.
  • Inavolisib ist in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant zur Behandlung erwachsener Patientinnen mit Östrogenrezeptor–positivem/HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) und einer PIK3CA-Mutation indiziert, wenn ein Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten ET auftritt.

Die kürzlich erfolgte Zulassung von Inavolisib ist sehr erfreulich, da wir unseren Patientinnen diese Option aufgrund des europäischen Zulassungsverfahrens sofort anbieten können. Die Kostenerstattung für die erforderlichen Tests kann jedoch bis zu sechs Monate dauern—was für die behandelnden Ärztinnen und Ärzte eine Einschränkung darstellen kann, aber nicht zwingend sein muss. Wir haben PIK3CA-Mutationen bereits seit der Zulassung von Alpelisib im Jahr 2020 im Erstattungssystem verankert. Das bedeutet, dass es für Ärztinnen und Ärzte keine große Herausforderung darstellt, damit zu beginnen, Inavolisib in der Dreifachkombination zu verschreiben. Um es klarzustellen: In ganz Europa folgt nach der Zulassung eines Arzneimittels nicht automatisch auch eine Erstattung. Viele Kollegen müssen warten, bis sie eine Kostenerstattung erhalten, und können Inavolisib ansonsten nur in bestimmten Situationen oder im Rahmen einiger Schnellzugangsprogramme verschreiben.

Erkenntnisse von Experten aus einer globalen Umfrage unter Gesundheitsfachkräften
Im Rahmen eines bevorstehenden Fortbildungsprogramms haben wir Ärztinnen und Ärzte aus aller Welt (u. a. aus Brasilien, Frankreich, Deutschland, Italien, Portugal, Spanien, Schweden/Schweiz, den Vereinigten Staaten und weiteren Ländern) zu ihrer aktuellen Praxis sowie zu ihren praktischen Erfahrungen mit dem Einsatz von PI3K/AKT-Inhibitoren bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs befragt.

Insgesamt entsprechen die bisherigen Umfrageergebnisse meinen Erwartungen, da wir Alpelisib bereits seit geraumer Zeit einsetzen, während Capivasertib und Inavolisib relativ neu auf dem Markt sind. In Deutschland wird Alpelisib nicht mehr vermarktet, und wenn wir es verschreiben wollten, müssten wir es von Fall zu Fall beantragen. Die Umfrageergebnisse zeigten bei den Befragten auf einer 7-Punkte-Vertrauensskala ein mittleres Maß an Vertrauen, wenn es darum ging, Patientinnen die Begründung für den Einsatz von PI3K/AKT-Inhibitoren zu erläutern.

Testung auf PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen
Generell denke ich, dass medizinisches Fachpersonal in der Regel nicht viel über die Testung wissen und daher in diesem Bereich unsicher sein könnte. Dies erklärt, warum die Umfrageteilnehmer der Ansicht waren, dass es an standardisierten Testprotokollen fehlt. Meiner Erfahrung nach sind die großen Labore, in denen die Testungen durchgeführt werden, sehr versiert und fachkundig und setzen sämtliche erforderlichen Kontrollen ein.

Die Umfrageteilnehmer bestätigten meine Erfahrungen aus der Praxis in Bezug auf Kosten- und Erstattungsfragen, wobei etwas mehr als die Hälfte (53 %) angab, dies sei ein Hindernis für den Einsatz dieser Wirkstoffe. Weitere häufige Hürden waren die lange Bearbeitungszeit (34 %), die Unsicherheit über das optimale Probenmaterial für die Testung (28 %) sowie die Frage, welche Patientinnen für eine Testung infrage kommen (25 %). Die Nutzung bzw. Anforderung einer Flüssigbiopsie haben wir erst vor Kurzem in unsere Praxis eingeführt. Bemerkenswert ist aus meiner Sicht, dass die Zulassung von Elacestrant in diesem Zusammenhang hilfreich war, da es sich um eine erworbene Mutation handelt und das Label nicht verlangte, den Primärtumor zu testen. Allerdings sind medizinische Fachkräfte bei Flüssigbiopsien nicht so zuversichtlich wie bei der Anordnung einer Immunhistochemie.

Indikationen
Hinsichtlich der korrekten Identifizierung von Patientinnen für eine Bewertung des Einsatzes von PI3K/AKT-Inhibitoren auf Grundlage der jüngsten Indikationen wussten weniger als 50 % der Umfrageteilnehmer, dass dies für „neu diagnostizierten mBC mit ET-Resistenz und Progression innerhalb von 1 Jahr nach Abschluss einer adjuvanten ET mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor“ sowie für „mBC nach Progression unter einer Erstlinien-ET mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor“ gilt. Allerdings gaben etwa 30 % der Befragten an, dass sie neu diagnostizierten Brustkrebs im Frühstadium auf PIK3CA, AKT, oder PTEN-Veränderungen testen würden. Es ist auch möglich, dass im Rahmen der Testung auf ESR1-Mutationen zufällig Fälle mit solchen Veränderungen entdeckt werden, aber bei neu diagnostiziertem Brustkrebs im Frühstadium würden wir dennoch einen CDK4/6-Inhibitor einsetzen. Die Testung auf diese Veränderungen wird im Setting des frühen Brustkrebses derzeit nicht empfohlen. Wir werden diese Empfehlungen in unserem bevorstehenden Fortbildungsprogramm sowie in herunterladbaren Materialien besprechen.

Herausforderungen bei unerwünschten Ereignissen mit PI3K/AKT-Inhibitoren
In unserer Umfrage haben wir die Community gefragt, welche unerwünschten Ereignisse (UE) im Zusammenhang mit diesen PI3K/AKT-Inhibitoren in der klinischen Praxis am schwierigsten zu behandeln sind. Die Mehrheit der Befragten gab an, Erfahrung mit Alpelisib zu haben, und nannte Hyperglykämie (57 %) als größte Herausforderung bei der Behandlung von unerwünschten Ereignissen dieses Wirkstoffs. In den klinischen Studien mit Alpelisib traten bei ≥ 30 % der Patientinnen Hyperglykämien des Grades 3/4 auf. Auch Stomatitis stellt bei Alpelisib eine Herausforderung dar. Wir haben erst vor Kurzem begonnen, Inavolisib einzusetzen, und ich glaube nicht, dass man in Europa damit bereits so vertraut ist wie mit der Behandlung von unerwünschten Ereignissen mit Alpelisib und Capivasertib. Deshalb gehe ich davon aus, dass die meisten Umfrageteilnehmer eher „neutral“ geantwortet haben. Allerdings ist die Behandlung von unerwünschten Ereignissen mit Capivasertib oft einfacher als mit Alpelisib, was sich auch in der Umfrage widerspiegelte: Die meisten Befragten gaben an, dass Hyperglykämie, Infektionen, Juckreiz/Pruritus und Durchfall weniger problematisch seien. Auch dies ist vermutlich im Vergleich zu Alpelisib zu sehen, mit dem wir bislang die meiste Erfahrung gesammelt haben. Insgesamt bin ich jedoch der Ansicht, dass die neueren PI3K/AKT-Inhibitoren im Vergleich zu den früheren Wirkstoffen ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen. Ein abschließender Hinweis zur Vorsicht: Auch wenn wir PI3K/AKT-Inhibitoren oft gleichbedeutend verwenden, lassen sich diese drei Wirkstoffe nicht einfach so vergleichen, als wären sie identisch. Wir müssen daran denken, dass sie leicht unterschiedliche Indikationen haben und sich in ihrer Spezifität bzw. im Zielprotein unterscheiden (Alpelisib: PI3Kα-Isoform [p110α]; Capivasertib: pan-AKT-Inhibitor [Isoformen AKT1, AKT2 und AKT3]; Inavolisib: stärker selektiv für PI3Kα [p110α]).

Was ist Ihre Meinung dazu?
Was sind Ihre Überlegungen zur Integration von Behandlungsmöglichkeiten mit PI3K/AKT-Inhibitoren in die tägliche klinische Praxis bei Patientinnen mit HR+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC)? Beantworten Sie die Umfrage und beteiligen Sie sich an der Diskussion, indem Sie einen Kommentar hinterlassen. Besuchen Sie die Programmseite, um sich für ein bevorstehendes Live-Webinar zu diesem Thema zu registrieren, und greifen Sie auf kostenlose herunterladbare Materialien zu, um Ihr Wissen zu vertiefen und mit Kolleginnen und Kollegen zu teilen.

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Welche der folgenden Aspekte stellen für Sie die größten Herausforderungen bei der Integration von PI3K/AKT-Inhibitoren in die Behandlung von Patientinnen mit HR+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) dar? Wählen Sie bitte alle zutreffenden Antworten aus.

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