Released: January 13, 2023
Expiration: January 12, 2024
Brad S. Kahl, MD:
L’étude SHINE de phase III a été conçue pour évaluer l’ajout de l’ibrutinib, un inhibiteur BTK, au traitement de première intention chez les patients plus âgés atteints du LCM, et les résultats n’ont pas été très concluants. SHINE est une étude en cours concernant la prise d’ibrutinib plus B/R par rapport à B/R seul pour le traitement du LCM de phase II à IV nouvellement diagnostiquée (N=523), avec comme critère d’évaluation principal la survie sans progression (SSP).1,2 Les patients ayant obtenu une réponse après 6 cycles ont poursuivi le maintien de rituximab plus ibrutinib (ou un placebo) pendant un maximum de 12 doses supplémentaires de rituximab. L’ibrutinib (ou le placebo) a été poursuivi jusqu’à atteinte d’une progression ou d’une toxicité inacceptable. B/R est une approche thérapeutique couramment utilisée pour traiter le LCM aux États-Unis et dans le monde entier.
Brad S. Kahl, MD:
Il convient de noter que l’âge médian était de 71 ans. Il s’agissait donc d’une population atteinte du LCM relativement âgée. Les résultats ont montré que la SSP médiane était 2,3 ans plus longue avec l’ajout de l’ibrutinib au B/R, à 80,6 mois, comparé à 52,9 mois avec le B/R plus du placebo (RR : 0,75; P = 0,01). Cela dit, en regardant les courbes de SSP et les points de référence, la différence de SSP semble moins prononcée, avec une différence d’environ 10 % entre les 2 groupes après 3, 4 et 5 ans de suivi. À 5 ans, environ 50 % du groupe témoin étaient toujours en rémission comparé à environ 60 % pour ceux ayant reçu de l’ibrutinib. Les taux de réponse étaient très similaires entre les groupes, avec 89,7 % pour le groupe B/R plus ibrutinib et 88,5 % pour le groupe B/R plus placebo.
Brad S. Kahl, MD:
En outre, il n’y avait pas de différence significative dans la survie globale (SG) : la médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes et, à 84 mois, le taux SG était de 57 % avec le placebo comparé à 55 % avec l’ibrutinib.
Brad S. Kahl, MD:
L’ibrutinib ajoute une certaine toxicité, notamment davantage de saignements, de fibrillation atriale, d’hypertension, d’arthralgies et d’infections.
Brad S. Kahl, MD:
Alors, la pratique des données change-t-elle ? Je pense que cet essai est sujet à l’interprétation. Les professionnels de la santé peuvent différer sur la manière dont ils l’intègrent dans leur pratique. Cela influence sans aucun doute la pratique. J’entrevois certains praticiens incorporant de l’ibrutinib en première intention si ce schéma obtient une approbation, ce qui, je pense, sera basé sur les données. Bien que ce soit une option très intéressante, il s’agit d’une situation où il n’y a pas d’avantage de SG, et l’avantage de SSP comporte un risque de toxicité supplémentaire. En outre, l’utilisation de l’inhibition de BTK dans le traitement de première intention pourrait empêcher son utilisation comme traitement de deuxième intention. Certains professionnels de la santé, dont moi-même, pourraient préférer la réserver pour les patients en rechute. Je comparerais cela avec l’administration de rituximab de maintien pour traiter le lymphome folliculaire – que vous choisissiez de l’administrer ou non – les deux options sont correctes. Chacune présente des avantages et des inconvénients propres, dont il faut discuter avec le patient, ainsi que de ses objectifs et ses préférences.
Une question est de savoir la quantité d’avantages que l’on peut attribuer à l’ibrutinib. Personnellement je pense que c’est très peu, étant donné les résultats du groupe témoin à 5 ans. Je serais curieux de savoir si le traitement à l’ibrutinib et le rituximab seul serait aussi performant à 5 ans dans la même population de patients. L’étude MANGROVE (NCT04002297) de phase III en cours compare le traitement au zanubrutinib plus rituximab au traitement par B/R dans les cas du LCM non traités auparavant. On aura une réponse dans quelques années.
Brad S. Kahl, MD:
Passons maintenant à la LLC et discutons des résultats mis à jour présentés par Wierda et ses collègues de la cohorte à durée fixe de l’étude CAPTIVATE de phase II randomisée de l’ibrutinib en première intention suivi d’ibrutinib plus du vénétoclax pour le traitement de la LLC ou du lymphome à petits lymphocytes LPL. CAPTIVATE est divisée en une cohorte de thérapie par randomisation – guidée par la maladie résiduelle minimale (MRM) et une cohorte à durée fixe. Dans l’analyse primaire de la cohorte à durée fixe, l’essai clinique a atteint son critère d’évaluation principal avec une réponse complète (CR)/CR avec un taux de récupération incomplète de la moelle osseuse de 56 %.3,4 Dr Mato, pourriez-vous discuter de la mise à jour présentée à l’ASCO 2022 ?
Anthony Mato, MD, MSCE:
Lors de l’ASCO 2022, des données de suivi sur 3 ans ont été rapportées pour la cohorte à durée fixe de l’étude CAPTIVATE.5 Le plan d’étude reflète la tendance actuelle du traitement de la LLC consistant à s’éloigner d’une administration continue et à se rapprocher d’un programme à durée fixe en raison à la fois du désir du patient d’arrêter la thérapie et du coût du traitement. L’utilisation de programmes de traitement intermittents ou de pauses dans le traitement avec de longues durées de rémission peut également affecter les mécanismes de résistance.
Dans la cohorte à durée fixe, l’âge médian était relativement jeune, 60 ans, avec des caractéristiques de risque élevé chez de nombreux patients (par exemple, 17 % avec la mutation del17p/TP53, 13 % avec la mutation del17p, 18 % avec la mutation del11q et 56 % avec un gène IGHV non muté). Fait important, les patients porteurs de la mutation del(17p)/TP53 (n=27) et les patients porteurs d’un IGHV non muté (n=89) avaient un taux de réponse global (TRG) de 97 %, y compris des CR chez plus de la moitié des patients.
Anthony Mato, MD, MSCE:
Cependant, les résultats de la MRM étaient décevants par rapport à des combinaisons comme le vénétoclax et l’obinutuzumab. Le taux de MRM sur 3 mois < 10-4 (MRM indétectable) n’était que de 57 % et a chuté à 43 %, 12 mois après le traitement. La plupart des gens diront que l’obtention d’une MRM indétectable dans le sang périphérique ou la moelle osseuse est la direction à suivre pour le développement d’une thérapie limitée dans le temps. Bien que cette rémission n’était pas aussi prononcée que je l’aurais prédit, il s’agissait cependant de rémissions durables et, à 3 ans, la SSP médiane n’avait été atteinte pour aucune population. Il convient de noter que plus d’événements de progression que prévu ont été observés dans la population del(17p).
Anthony Mato, MD, MSCE:
L’espoir pour le programme à durée fixe avec un traitement à base d’ibrutinib était d’améliorer l’efficacité observée avec le vénétoclax et l’obinutuzumab, mais compte tenu des progressions dans la population del(17p), la leçon semble plutôt être que les patients présentant un haut risque de LLC ont besoin d’un traitement continu quelle que soit l’approche choisie. Il est à noter que la SG était similaire entre les groupes, avec très peu de décès.
De plus, sur les 11 patients évaluables qui ont progressé après le traitement ibrutinib/vénétoclax à durée fixe et qui ont été traités de nouveau par ibrutinib en monothérapie, 10 ont obtenu une réponse partielle (RP). L’autre considération ici est le retraitement. Après 15 mois de thérapie, le traitement a été arrêté. Que faire en cas de progression ? Les patients sont-ils sensibles à d’autres thérapies ? C’est une question importante, et ce que nous avons de cet ensemble de données est qu’en cas de progression les patients pourraient recevoir de l’ibrutinib. En outre, bien qu’il s’agisse d’un petit nombre, presque tous les patients évaluables pour la réponse ont bien réagi au traitement à l’ibrutinib.
Anthony Mato, MD, MSCE:
Nous vous rappelons qu’il s’agit d’un essai non randomisé. Nous ne sommes pas en mesure de comparer le traitement à l’ibrutinib plus vénétoclax au traitement à l’ibrutinib ou à l’ibrutinib plus l’obinutuzumab. Nous disposons de cet ensemble de données unique pour une population jeune. L’essai GLOW utilise également l’ibrutinib plus le vénétoclax, mais dans une population plus âgée et moins en forme, avec un schéma thérapeutique à base de chlorambucil comme comparateur, ce que l’on peut considérer comme un groupe témoin qui n’est plus pertinent.6 Lorsque nous examinons les événements indésirables dans l’essai GLOW chez les patients plus âgés et moins en forme, il semble qu’il y en ait plus que ce que nous verrions avec le vénétoclax plus l’obinutuzumab, par exemple. La question est maintenant de savoir si ces résultats influenceront la norme de soins chez les patients jeunes et en forme par rapport aux patients plus âgés ? Dr Kahl, que pensez-vous de cette étude ?
Brad S. Kahl, MD:
Je suis très intéressé de voir d’autres données sur les nouvelles combinaisons limitées dans le temps pour le traitement de la LLC. Comme vous le savez, la combinaison vénétoclax plus obinutuzumab est approuvée, mais pas la combinaison vénétoclax plus ibrutinib. Je pense que suite aux résultats des études GLOW et CAPTIVATE nous verrons cette approbation par la FDA d’ici un an.
Passons maintenant à la discussion d’une essai en phase précoce d’un nouvel anticorps prometteur, le zilovertamab.
Anthony Mato, MD, MSCE:
ROR1 est un récepteur onco-embryonnaire de type tyrosine kinase– exprimé à des niveaux élevés dans les hémopathies malignes, notamment la LLC, le LCM et le lymphome de la zone marginale, mais pas dans les tissus adultes normaux. Le zilovertamab (anciennement cirmtuzumab) est un anticorps anti-ROR1 qui se lie au domaine extra cellulaire ROR1 pour inhiber la croissance tumorale. Lors de l’ASCO 2022, Lee et ses collègues7 ont rapporté les résultats de la réponse clinique et de l’innocuité d’une petite étude de phase I/II sur le zilovertamab et l’ibrutinib chez des patients atteints de LLC/LPL n’ayant jamais été traités ou en rechute ou réfractaires, ou atteints du LCM en rechute ou réfractaires (avant que l’inhibiteur BTK ne soit autorisé pour traiter le LCM. Dans les parties 1 et 2 des cohortes de recherche de dose et d’extension de dose, 33 patients atteints du LCM et 34 atteints de LLC ont reçu du zilovertamab plus de l’ibrutinib. Dans la partie 3, 28 patients atteints de LLC ont été randomisés pour recevoir du zilovertamab plus de l’ibrutinib ou de l’ibrutinib seul. Ce plan d’étude vise principalement à recueillir des informations sur l’innocuité, mais il devrait également permettre de déterminer si cette nouvelle association d’agents présente un avantage clinique par rapport à l’ibrutinib seul.
Anthony Mato, MD, MSCE:
Dans cette analyse précoce, l’association semble être bien tolérée, avec des toxicités comparables à celles d’autres études sur les inhibiteurs BTK et les anticorps. Peu d’événements indésirables de grade 3/4 ont été signalés avec le LCM ou la LLC dans les parties 1 et 2, mais ont inclus 4 cas de fatigue de grade ≥ 3 dans le groupe LCM et 7 cas d’hypertension de grade ≥ 3 dans le groupe LLC. Il convient de noter que dans les phases de recherche de dose et d’extension de dose, plus de 65 % des patients du groupe LCM et près de 75 % du groupe LLC ont présenté une diminution des plaquettes et de l’hémoglobine, mais très peu de cas ont atteint un grade ≥ 3. Malgré le très petit nombre de patients, des taux similaires d’événements indésirables émergents au traitement ont également été observés dans la partie randomisée de phase II.
Anthony Mato, MD, MSCE:
Dans la partie randomisée de l’étude, 15 patients sur 16 du groupe zilovertamab plus ibrutinib de traitement de la LLC ont obtenu une RP, pour un TRG de 93,8 %, contre 7 patients sur 7 dans le groupe ibrutinib seul, pour un TRG de 100 %.
En revanche, dans les parties 1 et 2 antérieures, le groupe LCM a atteint un TRG de 85,2 % (23/27), avec une CR de 40,7 % et une RP de 44,4 %. La durée médiane de réponse était de 34,1 mois dans le LCM et n’était pas encore atteinte à la date limite de la collecte des données dans les deux groupes zilovertamab plus ibrutinib et ibrutinib pour le traitement de la LLC dans la partie 3.
La SSP médiane dans le groupe LCM était de 35,9 mois, ce qui se compare favorablement aux données historiques pour l’ibrutinib en monothérapie, et n’a pas été atteinte dans le groupe LLC. Une SSP favorable a été observée chez les patients lourdement prétraités, y compris ceux des sous-groupes de l’index pronostique international du lymphome à cellules du manteau à risque plus élevé et ceux présentant des mutations TP53. La SG médiane n’a pas été atteinte ni dans le groupe LCM ni dans le groupe LLC, ni avec l’ibrutinib seul ni en combinaison. Dans l’ensemble, les taux de réponse ne sont pas très différents de ce à quoi je m’attendrais avec l’ibrutinib seul pour le traitement de la LLC et pas très différents de ce à quoi je m’attendrais avec l’ibrutinib plus une thérapie dirigée contre les CD20 lors des premières lignes de thérapie. Pour moi, à ce stade, ce médicament pourrait mieux convenir à la LMC qu’à la LLC, mais nous sommes encore très tôt dans le développement clinique. Les toxicités ne semblent pas contraignantes.
Brad S. Kahl, MD:
Je suis d’accord sur le fait que, si l’on se base sur les premières données recueillies, le zilovertamab présente un fort potentiel et j’attends avec impatience un essai randomisé plus étendu pour clarifier ses avantages.
Brad S. Kahl, MD:
Dr Mato, vous avez été fortement impliqué dans le développement du pirtobrutinib, un inhibiteur BTK de troisième génération. J’ai commencé à l’utiliser moi-même dans les essais de traitement du LCM. Quel est votre point de vue sur le potentiel du pirtobrutinib pour le traitement de la LLC et du LCM ?
Anthony Mato, MD, MSCE:
Je pense que ce médicament présente un grand potentiel dans la LLC récidivante/réfractaire. L’étude BRUIN de phase I/II sur le pirtobrutinib a recruté plus de 250 patients atteints de LLC qui avaient été précédemment traités avec un inhibiteur BTK covalent.8 Il y a un manque de traitements de référence efficaces pour la LLC déjà traitée. Dans cette étude, des réponses ont été observées chez près de 70 % de ces patients. En outre, la SSP médiane n’a pas encore été atteinte et seulement 1 % des patients ont abandonné leur traitement en raison d’événements indésirables. Dans le cas du traitement du LCM, les rémissions semblent moins durables, mais elles sont malgré tout impressionnantes dans une population ayant déjà été exposée à un inhibiteur BTK et sans beaucoup de bonnes options.9 Avec un minimum d’événements indésirables, ce médicament semble être un excellent élément de base pour une thérapie combinée, et la trajectoire vers les premières lignes de traitement de la LLC sera déterminée en attendant les essais randomisés en cours.
Brad S. Kahl, MD:
Quelles autres approches sont en cours qui, selon vous, pourraient devenir importantes dans la gestion de la LLC ?
Anthony Mato, MD, MSCE:
Des études de première intention passionnantes sont actuellement en cours et en cours de recrutement, y compris l’étude de phase III sur la LLC17 évaluant l’ibrutinib en monothérapie par rapport au vénétoclax plus obinutuzumab à durée fixe et à l’ibrutinib plus vénétoclax à durée fixe chez des patients atteints de LLC non traitée précédemment (NCT04608318). Cette étude de grande envergure inclura près de 900 patients et ne sera pas terminée avant 2027. Une autre étude importante en cours est l’étude MAJIC de phase III sur l’acalabrutinib plus vénétoclax par rapport au vénétoclax plus obinutuzumab chez des patients non traités précédemment atteints de LLC ou LPL (N estimé = 600). La date d’achèvement principale est en 2029 (NCT05057494). Ces études me paraissent remarquables parce qu’elles utilisent des comparateurs pertinents et modernes. Ces deux études devraient contribuer de manière substantielle à orienter les choix de traitement pour les patients atteints de LLC à faible risque.
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