Released: January 13, 2023
Expiration: January 12, 2024
Othman Al-Sawaf, MD:
L’étude CLL13 de phase III randomisée a comparé la chimio-immunothérapie (CIT) standard à base de fludarabine, de cyclophosphamide et de rituximab ou de B/R à 3 schémas thérapeutiques à base de vénétoclax chez des patients en bonne santé atteints de LLC : vénétoclax plus rituximab, vénétoclax plus obinutuzumab, ou trithérapie avec vénétoclax plus obinutuzumab et ibrutinib.10 Cet essai visait à déterminer si les approches d’association à durée fixe avec une thérapie ciblée pouvaient supplanter la chimio-immunothérapie chez les patients atteints de LLC en meilleure santé et à comparer l’efficacité et l’innocuité avec des associations à base de vénétoclax sous forme de doublet ou triplet.
Othman Al-Sawaf, MD:
Les résultats présentés à l’EHA 2022 ont montré une SSP plus longue avec le vénétoclax plus l’obinutuzumab et le vénétoclax plus l’obinutuzumab et l’ibrutinib qu’avec la chimio-immunothérapie (RR de 0,42 et 0,32, respectivement). Une clairance profonde de la MRM a également été observée avec une dorsale de vénétoclax et d’obinutuzumab.
Lydia Scarfò, MD:
Ces résultats impliquent que la chimio-immunothérapie n’a peut-être plus de rôle à jouer dans le cadre d’un traitement de première intention, puisque nous avons maintenant des schémas thérapeutiques ciblés qui peuvent fournir un contrôle à long terme de la maladie. Je préfère éviter d’exposer les patients à certains des événements indésirables à long terme qui peuvent être associés à la chimio-immunothérapie, y compris le développement d’une myélodysplasie ou d’une leucémie aiguë.
La question de savoir si la trithérapie comprenant le vénétoclax, l’obinutuzumab et l’ibrutinib est réellement supérieure à la bithérapie comprenant le vénétoclax et l’obinutuzumab est un sujet d’intérêt permanent. Dr Al-Sawaf, qu’en pensez-vous ?
Othman Al-Sawaf, MD:
Nous ne pouvons pas l’affirmer avec certitude pour le moment. L’ajout de l’ibrutinib au vénétoclax plus obinutuzumab n’a pas amélioré significativement les réponses de MRM ou les taux de MRM indétectables à la fin du traitement,11 et les taux de SSP à 3 ans n’étaient pas significativement meilleurs avec l’ibrutinib, même chez les patients porteurs d’un gène IGHV non muté.10 Jusqu’à présent, les améliorations légères observées avec l’ibrutinib dans cette étude ne sont pas suffisamment robustes pour soutenir l’association de trois médicaments. Il est possible que cela puisse bénéficier aux patients atteints de LLC et d’aberrations TP53, mais ces patients n’ont pas été inclus dans l’étude CLL13.
Lydia Scarfò, MD:
Les données de l’essai FLAIR de phase III ont également été présentées à l’EHA 2022.12 Cette étude à plusieurs groupes est un essai de conception adaptative chez des patients atteints de LLC non traitée précédemment et comporte plusieurs groupes ; à l’EHA 2022, des données intermédiaires ont été présentées concernant des patients ayant été randomisés pour recevoir l’ibrutinib ou l’ibrutinib plus vénétoclax.
Lydia Scarfò, MD:
Les résultats ont montré d’excellents taux de MRM indétectables dans la moelle osseuse (65,4 %) et le sang (71,3 %) avec l’ibrutinib plus vénétoclax, contre 0 % avec l’ibrutinib seul. Cependant, la monothérapie à l’ibrutinib n’est connue que de manière anecdotique pour améliorer la MRM, ce qui en fait un choix étrange comme critère d’évaluation. À 9 mois après la randomisation, des TRG similaires ont été observés avec l’ibrutinib et vénétoclax et avec l’ibrutinib seul (88 % contre 86 %). Cependant, le taux de réponse complète (CR) était beaucoup plus élevé avec l’association (60 % contre 8 %).
Othman Al-Sawaf, MD:
FLAIR est une étude très intéressante, car elle tente de répondre à de nombreuses questions dans un contexte randomisé, y compris l’utilisation d’une approche de traitement guidé par la MRM, dans laquelle la MRM n’est pas seulement observée, mais effectivement utilisée pour décider de la durée du traitement. Le traitement guidé par la MRM n’était par ailleurs pas fondé sur une évaluation unique, mais plutôt sur des évaluations multiples. Les conclusions cliniques que nous pouvons tirer ici sont limitées en raison du manque de données sur la survie. Cependant, il est clair que le taux de MRM indétectable restera entre 50 et 60 %, comme on l’a vu dans d’autres études sur l’ibrutinib plus le vénétoclax (par exemple, GLOW, CLL13). On ne sait pas dans quelle mesure cela pourrait affecter la SSP à long terme.
Dans cette étude, le délai médian jusqu’à une MRM indétectable était de 12 mois, ce qui justifie un traitement plus long avec l’association par voie orale uniquement d’ibrutinib et de vénétoclax. On s’attend à ce que l’ibrutinib à durée fixe plus le vénétoclax soit approuvé à l’avenir par la FDA pour la LLC, mais ces données suggèrent qu’un traitement plus long pourrait être justifié. Dans 2 à 3 ans, il sera intéressant de voir à quel point la thérapie guidée par la MRM est utile dans un cadre randomisé. Il se peut qu’une approche à durée fixe pour une population toutes catégories confondues soit plus sensée, selon l’étude CLL13.
Lydia Scarfò, MD:
Lors de l’EHA 2022, Davids et ses collègues13 ont présenté une analyse groupée qui examinait l’efficacité à long terme de l’acalabrutinib chez les patients atteints de LLC et présentant des caractéristiques à haut risque, telles qu’une mutation del(17p), un gène TP53 muté, un gène IGHV non muté ou un caryotype complexe (≥ 3 aberrations). Cette analyse a permis d’intégrer les résultats de plus de 800 patients dans 3 études sur la LLC n’ayant jamais été traitée (ELEVATE-TN, CL-001 cohorte n’ayant jamais été traitée, CL-003) et 3 études sur la LLC récidivante/réfractaire (ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 cohorte récidivante/réfractaire). Dans le cas de l’étude sur la LLC n’ayant jamais été traitée, les données ont été obtenues à partir de patients traités par acalabrutinib avec ou sans obinutuzumab.
Dans cette analyse, un TRG de 91 % a été observé avec l’acalabrutinib chez les patients n’ayant jamais été traités avec une LLC présentant une mutation del(17p)/TP53, tandis qu’un TRG de 96 % a été observé chez les patients atteints d’une LLC présentant un gène IGHV non muté. La SG médiane et la SSP médiane n’ont pas été atteintes dans la cohorte n’ayant jamais été traitée avec une LLC présentant une mutation del(17p)/TP53. Dans la cohorte avec une LLC récidivant/réfractaire, le TRG était de 86 % chez les sujets présentant une mutation DEL(17p)/TP53 et de 87 % chez les sujets présentant un gène IGHV non muté. La SSP médiane dans ces cohortes était respectivement de 38,6 mois et de 46,9 mois. La SG médiane était respectivement de 60,6 mois et non atteinte.
Othman Al-Sawaf, MD:
Dans notre clinique, nous utilisons de plus en plus l’acalabrutinib comme thérapie initiale à inhibiteur BTK. Cela s’explique en partie par un profil de toxicité légèrement préférable pour de nombreux patients par rapport à l’ibrutinib (comme observé dans l’étude ELEVATE-RR, par exemple). Dans toutes les études sur l’acalabrutinib à ce jour, l’efficacité semble comparable à celle de l’ibrutinib. Étant entendu que les comparaisons entre études peuvent être problématiques, cette analyse groupée confirme les preuves des études individuelles : chez les patients présentant des caractéristiques à haut risque telles que des aberrations TP53 ou un caryotype complexe, l’inhibition continue de BTK fournit un très bon contrôle de la maladie. Dans cet ensemble de données, l’efficacité était similaire à celle des patients sans caractéristiques à haut risque.
Lydia Scarfò, MD:
Il reste un besoin clinique non satisfait pour les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs BTK et des inhibiteurs BCL-2, avec des options de traitement disponibles soit non testées dans cette population soit sous-optimales pour de nombreux patients. Le pirtobrutinib (anciennement LOXO-305) est un inhibiteur BTK non covalent expérimental de nouvelle génération qui agit indépendamment du résidu C481 de BTK, le site de liaison d’inhibiteurs covalents et de résidus le plus fréquemment mutés chez les patients présentant une résistance aux inhibiteurs BTK.
Lors de l’EHA 2022, Mato et ses collègues ont présenté les résultats de l’essai BRUIN de phase I/II, qui a recruté plus de 250 patients atteints de LLC qui avaient déjà été traités par un inhibiteur BTK covalent.8
Lydia Scarfò, MD:
Dans cette étude, des réponses ont été observées chez près de 70 % des patients. En outre, la SSP médiane n’a pas encore été atteinte et seulement 1 % des patients ont abandonné leur traitement en raison d’événements indésirables. Il convient de noter qu’un TRG élevé a été observé, similaire chez les patients atteints de LLC avec et sans résistance à l’inhibiteur BTK et avec ou sans C481 de BTK. Des essais cliniques de phase III sont actuellement en cours avec cet agent les cadres de première intention et récidivant/réfractaire.
Lydia Scarfò, MD:
L’émergence d’inhibiteurs BTK non covalents est intrigante, car ces inhibiteurs semblent être efficaces malgré la présence de mutations de BTK ou d’aberrations de voie spécifiques. Les patients présentant des aberrations spécifiques présentent un risque plus élevé de pronostic défavorable à long terme. Je suis donc heureux de voir ces données prometteuses malgré le court suivi médian (9,4 mois). Comme indiqué dans cette présentation, 68 % des patients ont répondu à la monothérapie par le pirtobrutinib, y compris ceux présentant des mutations BTK ou réfractaires à l’inhibition de BCL-2. En ce qui concerne la tolérabilité, l’utilisation d’un mécanisme d’action non covalent semble réduire la toxicité des inhibiteurs BTK, en particulier la toxicité cardiovasculaire. Je suis encouragé par le fait que, même avec plus de 600 patients, il n’y a aucun signe d’augmentation significative des taux d’hémorragie ou d’autres saignements.
Dans les années qui viennent nous aurons des données plus matures sur l’efficacité et l’innocuité du pirtobrutinib, y compris des données d’essais dans lesquels cet agent est associé à d’autres thérapies ciblées, ce qui nous permettra de placer correctement le pirtobrutinib dans le paradigme du traitement de la LLC.
Lydia Scarfò, MD:
Dans l’analyse primaire présentée lors de la réunion annuelle 2022 de l’American Society of Clinical Oncology et de l’EHA 2022, les résultats ont montré que l’ajout de l’ibrutinib au B/R avec maintien au rituximab a significativement amélioré la SSP médiane de 52,9 à 80,6 mois (RR : 0,75; P = 0,011), avec un suivi médian très long de 84,7 mois. Dr Al-Sawaf, pensez-vous que ces résultats changeront la pratique clinique pour le traitement du LCM ?
Othman Al-Sawaf, MD:
Ce sont des données impressionnantes issues d’une longue période d’observation. Néanmoins, il est difficile de dire si cette étude modifie le traitement de première intention pour les patients atteints du LCM qui sont plus âgés ou inaptes et qui ne sont pas éligibles pour une autogreffe. Les résultats de cette étude ne sont pas clairs quant à la valeur des avantages découlant de l’ajout de l’ibrutinib au B/R, car il n’y avait pas de groupe ibrutinib en monothérapie dans cette étude. Cela est similaire à l’étude HELIOS sur la LLC récidivante/réfractaire comparant l’ibrutinib plus B/R avec le B/R seul.
Dans le cas du LCM, l’ibrutinib est souvent utilisé comme thérapie de sauvetage et produit une SSP dans le cadre d’une rechute qui est comparable à celle observée dans SHINE. La question est donc de savoir si l’administration d’ibrutinib après la progression du traitement par B/R apporte un avantage similaire à celui observé dans cette étude ?
Othman Al-Sawaf, MD:
Il convient de noter que l’ajout de l’ibrutinib a entraîné une certaine toxicité, notamment davantage de saignements, de fibrillation atriale, d’hypertension, d’arthralgies et d’infections.
Dans l’ensemble, non, je ne pense pas que ces données changeront la norme de soins pour les patients atteints du LCM, et je ne m’attends pas à ce que les directives de traitement changent. Il peut y avoir des sous-groupes à haut risque qui pourraient bénéficier d’un avantage substantiel en termes de SG. Si l’ibrutinib plus B/R est utilisé en clinique, il s’agira d’une décision individualisée.
Lydia Scarfò, MD:
Je voudrais également souligner que les études sur le LCM évaluent l’ibrutinib plus le vénétoclax comme thérapie de première intention, et que les premiers résultats obtenus avec cette association sans chimiothérapie sont impressionnants. Espérons qu’un suivi plus long confirmera ces signes prometteurs et que ce schéma thérapeutique deviendra disponible en clinique.
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