Released: January 23, 2023
Expiration: January 22, 2024
Brad S. Kahl, MD:
El estudio de fase III SHINE se diseñó para evaluar la adición de ibrutinib, un inhibidor de la TQB, al tratamiento de primera línea para pacientes de edad avanzada con LCM, y los resultados no fueron precisos. SHINE es un ensayo en curso sobre ibrutinib más BR frente a la combinación BR para el tratamiento de la LCM de estadio II-IV recién diagnosticada (N = 523), en el que el criterio principal de valoración es la supervivencia libre de progresión (SLP).1,2 En los pacientes con respuesta tras 6 ciclos continuados con un tratamiento de mantenimiento de rituximab más ibrutinib (o placebo) durante un máximo de 12 dosis adicionales de rituximab, se continuó administrando ibrutinib (o placebo) hasta que se presentó progresión o una toxicidad inaceptable. La combinación BR es un enfoque de tratamiento que se utiliza habitualmente para la LCM en los Estados Unidos y en el resto del mundo.
Brad S. Kahl, MD:
Cabe señalar que la media de edad era de 71 años, así que se trataba de una población con LCM cuya edad era realmente más avanzada. Los resultados demostraron que la SLP media fue de 2,3 años más tras añadir ibrutinib a la combinación BR: un total de 80,6 meses frente a los 52,9 meses que ofrece la combinación BR más placebo (HR: 0,75; P = 0,01). Dicho esto, si observamos las curvas de la SLP y los puntos temporales de referencia, la diferencia de SLP parece menos pronunciada, ya que la diferencia entre los dos grupos en los puntos de 3, 4 y 5 años de seguimiento es de aproximadamente un 10 %. Transcurridos 5 años, aproximadamente el 50 % del grupo de control siguió en remisión, frente al 60 % del grupo al que se le administró ibrutinib. La tasa de respuesta fue muy similar entre ambos grupos: un 89,7 % en el caso de BR más ibrutinib frente a un 88,5 % en el caso de BR más placebo.
Brad S. Kahl, MD:
Además, no hubo una diferencia significativa en la supervivencia global (SG): ninguno de los grupos consiguió llegar a la media y, transcurridos 84 meses, la tasa de SG fue del 57 % con placebo frente al 55 % con ibrutinib.
Brad S. Kahl, MD:
Es cierto que el ibrutinib añade cierta toxicidad, además de sangrado adicional, fibrilación auricular, hipertensión, artralgias e infecciones.
Brad S. Kahl, MD:
Entonces, ¿esta información cambiará la práctica clínica? Creo que este ensayo puede interpretarse de diferentes formas, y puede que los profesionales sanitarios difieran en el modo en que lo incorporan a su práctica clínica. No cabe duda de que influirá en la práctica médica. Creo que habrá quien se incline por incorporar el ibrutinib al tratamiento de primera línea si el régimen consigue la aprobación, una decisión que creo que se sustenta en estos datos. Si bien es una buena opción de la que disponer, es una situación que no arroja beneficios en cuanto a SG, y el beneficio de SLP implica el riesgo de la toxicidad adicional. Además, el uso de inhibidores de la TQB en el tratamiento de primera línea podría impedir su uso como tratamiento de segunda línea, por lo que algunos profesionales —entre los que me incluyo— podrían preferir reservarlo para pacientes en recidiva. Lo compararía con administrar rituximab de mantenimiento para el linfoma folicular; tanto si se decide administrarlo como no, ambas opciones serán adecuadas. Esto conlleva sus pros y sus contras, que deberán tratarse con el paciente junto con sus objetivos y preferencias.
Algo aún por determinar es qué parte del beneficio puede atribuirse al ibrutinib; a mi parecer, muy poco, habida cuenta de los resultados del grupo de control a los cinco años. Siento curiosidad por saber si solamente el tratamiento de ibrutinib más rituximab rendiría al mismo nivel a los cinco años en la misma población de pacientes. El ensayo en curso de fase III MANGROVE (NCT04002297) compara el tratamiento de zanubrutinib más rituximab frente a la combinación BR en LCM sin tratamiento previo, así que tendremos la respuesta en unos años.
Brad S. Kahl, MD:
Pasemos a hablar sobre la LLC y los últimos resultados presentados por Wierda y colaboradores extraídos de la cohorte de DF del ensayo aleatorizado de fase II CAPTIVATE sobre ibrutinib como tratamiento de primera línea seguido de ibrutinib más venetoclax para casos de linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) o crónico (LLC). CAPTIVATE se divide en una cohorte de tratamiento de aleatorización basada en la enfermedad mínima residual (EMR) cuantificable y una cohorte de DF. En el análisis preliminar de la cohorte de DF, el ensayo cumplió su criterio de valoración principal al lograr una respuesta completa (RC) o RC con una tasa de recuperación de médula osea incompleta del 56 %3,4 Dr. Mato, ¿podría hablar sobre las novedades presentadas en ASCO 2022?
Dr. Anthony Mato, MSCE:
En ASCO 2022 se presentaron datos de seguimiento de la cohorte de DF de CAPTIVATE obtenidos durante tres años5. El diseño del ensayo refleja la tendencia actual de tratamiento de la LLC, que se aleja de la administración continuada y se dirige hacia un régimen de DF por dos motivos: por el deseo del paciente de dejar el tratamiento y por el coste de este. El uso de regímenes de tratamiento intermitentes o pausas en el tratamiento con duraciones prolongadas de la remisión también puede afectar a los mecanismos de resistencia.
En la cohorte de DF, la edad media era relativamente baja, de unos 60 años, y muchos de los pacientes tenían unas características de riesgo muy bajas (p. ej., 17 % con del17p/mutación de TP53, 13 % con del17p, 18 % con del11q y un 56 % con IGHV sin mutar). Cabe señalar que los pacientes con delección de 17p o mutación de TP53 (n = 27) y los pacientes con IGHV sin mutar (n = 89) presentaron una tasa de respuesta global (TRG) del 97 %, incluyendo la RC de más de la mitad de los pacientes.
Dr. Anthony Mato, MSCE:
Sin embargo, los resultados de la EMR resultaron decepcionantes en comparación con combinaciones como venetoclax y obinutuzumab; la tasa de EMR <10-4 (EMR indetectable) tres meses después del tratamiento fue de tan solo el 57 %, que cayó hasta un 43 % a los 12 meses de tratamiento. Se puede alegar que alcanzar una EMR indetectable, ya sea en la sangre periférica o en la médula ósea, marca el camino para desarrollar un tratamiento de plazo limitado. Sin bien no ha sido una remisión tan importante como yo habría previsto, sí hubo remisiones duraderas y, a los tres años, ninguna de las poblaciones había llegado a la SLP media. Es importante indicar que se han observado más eventos de progresión en la población con del(17p) de los esperados.
Dr. Anthony Mato, MSCE:
Lo que se trataba de conseguir con el régimen de DF con el ibrutinib era mejorar la eficacia observada con el venetoclax y el obinutuzumab, pero dada la progresión observada en la población con del(17p), lo que hemos descubierto es que los pacientes con LLC con poco riesgo precisan un tratamiento continuado independientemente del enfoque escogido. Cabe señalar que la SG fue similar entre los grupos, con pocos fallecimientos.
Además, de los 11 pacientes evaluables cuya enfermedad progresó tras un tratamiento de DF con ibrutinib y venetoclax y que volvieron a recibir otra monoterapia de ibrutinib, 10 alcanzaron una respuesta parcial (RP). El otro factor a considerar aquí es el retratamiento. El tratamiento se interrumpió después de 15 meses. ¿Qué hacemos si hay progresión? ¿Hay pacientes sensibles a otros tratamientos? Esta es una cuestión importante, y lo que se obtiene de este conjunto de datos es que los pacientes pueden recibir ibrutinib si presentan progresión. Además, si bien es una cifra pequeña, casi todos los pacientes evaluables sí respondieron a ibrutinib.
Dr. Anthony Mato, MSCE:
Recordemos que es un ensayo no aleatorizado. No podemos comparar el régimen de ibrutinib más venetoclax con el de ibrutinib solo o con el de ibrutinib más obinutuzumab. Tenemos este conjunto de datos de forma aislada en una población joven. El ensayo GLOW también utiliza ibrutinib más venetoclax, pero en una población más envejecida y en peor forma física con un régimen basado en clorambucilo como población que comparar, por lo que podría argumentarse que ya no es un grupo de control relevante6. Cuando observamos los acontecimientos adversos de GLOW en pacientes de mayor edad y con peor forma física, parecen ser más de los que veríamos en la combinación de venetoclax más obinutuzumab, por ejemplo. La pregunta ahora es si estos hallazgos afectarán al estándar de atención sanitaria de los pacientes jóvenes y en forma, en comparación con los pacientes más mayores. Dr. Kahl, ¿qué opina de este estudio?
Brad S. Kahl, MD:
Me interesaría mucho ver más datos sobre las nuevas combinaciones de tiempo limitado para la LLC. Como saben, la combinación de venetoclax más obinutuzumab está aprobada, pero la de venetoclax más ibrutinib no. Creo que la FDA dará su aprobación en un año, habida cuenta de los resultados tanto de GLOW como de CAPTIVATE.
Ahora, pasemos a hablar de un ensayo de fase temprana con un nuevo y prometedor anticuerpo, el zilovertamab.
Dr. Anthony Mato, MSCE:
ROR1 es un receptor oncoembrionario similar al receptor tirosina quinasa expresado a niveles altos en neoplasias hematológicas como la LLC, el LCM y el linfoma de zona marginal, pero no en tejidos adultos normales. El zilovertamab (antes cirmtuzumab) es un anticuerpo contra el ROR1 que se fija al dominio extracelular del ROR1 para impedir el crecimiento tumoral. En ASCO 2022, Lee y colaboradores7 informaron sobre la respuesta clínica y los hallazgos de seguridad de un pequeño ensayo de fase I/II de zilovertamab e ibrutinib en pacientes con LLC/LLCP refractaria, en recidiva o sin tratamiento o con LCM refractario o en recidiva (antes de que el inhibidor de la TQB estuviera permitido para el LCM). I En las partes 1 y 2 de las cohortes de estudio de dosis y ampliación de dosis, 33 pacientes con LCM y LLC recibieron zilovertamab más ibrutinib; en la parte 3, 28 pacientes con LLC fueron aleatorizados para recibir zilovertamab más ibrutinib frente a solamente ibrutinib. El diseño de este estudio está pensado principalmente para recabar información de seguridad, pero también para ayudar a determinar si esta nueva combinación de agentes aporta más ventajas clínicas que el ibrutinib por sí solo.
Dr. Anthony Mato, MSCE:
En este análisis temprano, parece que la combinación se tolera bien, y se espera una toxicidad similar a la de otros estudios sobre inhibidores de TQB y anticuerpos. En las partes 1 y 2 se dieron pocos acontecimientos adversos de grado 3/4 tanto para el LCM como la LLC, pero sí se presentaron 4 casos de fatiga de grado ≥3 en el grupo del LCM y 7 casos de hipertensión de grado ≥3 en el grupo de la LLC. Cabe señalar que, en las fases de estudio de dosis y ampliación de dosis, más del 65 % de los pacientes del grupo del LCM y cerca del 75 del de la LLC presentaron una reducción de plaquetas y hemoglobina, pero muy pocos alcanzaron un nivel ≥3. También se observaron unas tasas similares de acontecimientos adversos derivados del tratamiento en la parte aleatorizada de la fase II, con la salvedad de que la cifra de pacientes fue muy baja.
Dr. Anthony Mato, MSCE:
En la parte aleatorizada del ensayo, 15 de 16 pacientes con LLC del grupo del zilovertamab más ibrutinib alcanzaron RP, lo que supone una TRG del 93,8 %, en comparación con los 7 de 7 pacientes del grupo del ibrutinib solo, lo que supone una TRG del 100 %.
En cambio, en las partes 1 y 2, el grupo del LCM alcanzó una TRG del 85,2 % (23 de 27), de los cuales un 40,7 % alcanzó una RC y el 44,4 % alcanzó una RP. La duración media de la respuesta fue de 34,1 meses en el caso del LCM, y no se había conseguido aún en la fecha límite de recogida de datos ni en el grupo de zilovertamab más ibrutinib ni en el del ibrutinib solo en los pacientes de LLC en la parte 3.
La SLP media del grupo del LCM fue de 35,9 meses, lo que se compara favorablemente con los datos históricos del ibrutinib como monoterapia, y no se alcanzó en el grupo de la LLC. Se observó una SLP favorable en pacientes muy tratados en el pasado, incluso aquellos en subgrupos del Índice pronóstico internacional del linfoma de células del manto de alto riesgo y aquellos con mutaciones de TP53. Ni el grupo de LCM ni el de LLC alcanzaron la SG media, ni con la combinación ni con el ibrutinib por sí solo. De forma general, las tasas de respuesta no difirieron demasiado de lo que habría anticipardo con el ibrutinib por sí solo en pacientes con LLC, y tampoco difirió demasiado de lo que habría esperado para el ibrutinib más un tratamiento dirigido contra el CD20 en líneas de tratamiento previas. Para mí, llegados a este punto, es posible que este fármaco pueda cumplir un papel más destacado en pacientes con LCM que en aquellos con LLC, pero aún nos encontramos en una fase muy temprana del desarrollo clínico. Las toxicidades no parecen resultar limitantes.
Brad S. Kahl, MD:
Coincido en que, según estos primeros datos, el zilovertamab presenta un gran potencial, y tengo ganas de ver un ensayo aleatorizado más grande para dejar más claros los beneficios.
Brad S. Kahl, MD:
Dr. Mato, usted ha estado muy implicado en el desarrollo del inhibidor de la TQB de tercera generación pirtobrutinib. Yo mismo he empezado a utilizarlo en ensayos del LCM. ¿Cuál es su punto de vita sobre el potencial del pirtobrutinib para la LLC y el LCM?
Dr. Anthony Mato, MSCE:
Creo que este fármaco tiene un gran potencial para la LLC refractaria o en recidiva. El ensayo de fase I/II BRUIN del pirtobrutinib evaluó a más de 250 pacientes con LLC que se habían sometido a un tratamiento previo de inhibidor de la TQB covalente8. Hay un déficit de tratamientos eficaces considerados estándares de atención sanitaria para la LLC tratada previamente; en este estudio, cerca del 70 % de los pacientes presentó respuesta. Además, aún no se ha alcanzado la SLP media, y solamente el 1 % de los pacientes abandonó el tratamiento por los acontecimientos adversos. En el caso del LCM, las remisiones parecían durar menos, pero siguen siendo impresionantes para una población ya expuesta previamente a un inhibidor de la TQB y sin muchas opciones buenas9. Este fármaco, que parece provocar unos acontecimientos adversos mínimos, se presenta como un componente perfecto para un tratamiento de combinación, y la trayectoria de las líneas terapéuticas más tempranas de la LLC vendrá determinada por los ensayos aleatorizados en curso y aún pendientes de los resultados.
Brad S. Kahl, MD:
¿Qué otros enfoques en curso cree que ganarán importancia a la hora de gestionar la LLC?
Dr. Anthony Mato, MSCE:
Hay ensayos de primera línea interesantes que actualmente están en curso o en proceso de inclusión, como el ensayo de fase III CLL17 de monoterapia de ibrutinib frente al venetoclax más obinutuzumab de DF y frente al ibrutinib más venetoclax de DF en pacientes con LLC sin tratamiento previo (NCT04608318). Este enorme estudio incluirá a cerca de 900 pacientes y no se finalizará hasta 2027. Otro estudio en curso importante es el estudio de fase III MAJIC de acalabrutinib más venetoclax frente al venetoclax más obinutuzumab en pacientes con LLC/LLS sin tratamiento previo (N estimado = 600); la fecha de finalización principal es 2029 (NCT05057494). Para mí, estos ensayos son de gran importancia porque utilizan comparadores relevantes y modernos. Estos dos estudios deberían ayudar en gran medida a guiar las decisiones terapéuticas para los pacientes con LLC de riesgo bajo.
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