Released: January 23, 2023
Expiration: January 22, 2024
Dr. Toby Eyre, MBChB:
Los inhibidores de la TQB de segunda generación zanubrutinib y acalabrutinib se asocian con tasas inferiores de fibrilación auricular en comparación con el ibrutinib, un inhibidor de la TQB de primera generación17,18. Dicho esto, en el caso de pacientes con historial de fibrilación auricular e hipertensión, quizá prefiera un tratamiento de DF con un régimen basado en el venetoclax frente a un tratamiento continuado con un inhibidor de la TQB aprobado. Sin embargo, está claro que hay que debatir sobre los pros y los contras del tratamiento basado en el venetoclax frente a la terapia con inhibidores de la TQB de segunda generación para estos pacientes.
Dr. Toby Eyre, MBChB:
No derivo de forma automática a todos mis pacientes a un cardiólogo. Lo que suelo hacer es evaluar el riesgo cardiovascular del paciente y evito los inhibidores de la TQB si considero que el paciente presenta un riesgo especialmente alto. El uso de un inhibidor de la TQB también dependería de las opciones de tratamiento disponibles para el paciente específico.
Si los pacientes presentan problemas cardiovasculares específicos (p. ej., hipertensión difícil de tratar), por supuesto que realizaré un ecocardiograma y un electrocardiograma para evaluar la hipertrofia ventricular y otras afecciones. Los datos del ensayo FLAIR de fase III han establecido recientemente que hay individuos con mayor riesgo de sufrir acontecimientos cardíacos repentinos19.
En la mayoría de los pacientes con LLC, prefiero recetar inhibidores de la TQB de segunda generación frente al ibrutinib debido al perfil cardiovascular relativamente mejor de los agentes de segunda generación. No obstante, creo que es importante considerar a los pacientes de forma individual a la hora de elegir una opción de tratamiento.
Dr. Toby Eyre, MBChB:
Cada vez se sabe más de los mecanismos de resistencia a los inhibidores covalentes de la TQB20. Con frecuencia se observa la mutación en el sitio de unión C481 en pacientes que han desarrollado resistencia a los inhibidores covalentes de la TQB (p. ej., al acalabrutinib, ibrutinib y zanubrutinib). Puesto que la mutación del C481 contribuye a la resistencia a todos los inhibidores covalentes de la TQB aprobados, el cambio a un inhibidor covalente de la TQB diferente suele resultar ineficaz.
Aunque los inhibidores covalentes de la TQB y los inhibidores no covalentes de la TQB (p. ej., pirtobrutinib y nemtabrutinib) comparten objetivo (es decir, la TQB), los inhibidores covalentes de la TQB forman enlaces irreversibles con la TQB, mientras que los inhibidores no covalentes de la TQB forman enlaces reversibles. Además, en comparación con los inhibidores covalentes de la TQB, los inhibidores no covalentes de la TQB no requieren el residuo C481 como sitio de unión para su actividad. Como consecuencia de ello, los inhibidores no covalentes de la TQB son activos en pacientes que han adquirido mutaciones del C481 que transmiten resistencia.
Dr. Toby Eyre, MBChB:
De los inhibidores no covalentes de la TQB que se están investigando actualmente, el pirtobrutinib es el que está más avanzado en lo que se refiere a desarrollo clínico.
Dr. Othman Al-Sawaf:
La mayoría de los datos de los ensayos clínicos que tenemos sobre el pirtobrutinib proceden del ensayo BRUIN, que es un ensayo de fase I/II en curso que examina la administración de forma continua de pirtobrutinib en pacientes con LLC en recidiva/refractaria o linfoma no Hodgkin de células B21.
Los pacientes de la cohorte de LLC (n = 261) estaban muy pretratados al inicio, y la mayoría había recibido previamente otro inhibidor de la TQB. Asimismo, muchos presentaron una mutación del C481 de la TQB.
Aunque los pacientes de este ensayo presentaban características desfavorables de la enfermedad, el pirtobrutinib se asoció a una TRG del 68 % en pacientes pretratados con un inhibidor de la TQB. La media de SLP no se alcanzó en los pacientes con una media de 3 líneas de tratamiento previas, incluido un inhibidor de la TQB, en una media de seguimiento de 9,4 meses. Esto es importante, porque puede ser muy difícil tratar a los pacientes muy pretratados y doblemente refractarios a los inhibidores de la TQB y a los inhibidores de la BCL-2. Estos datos muestran que los inhibidores no covalentes de la TQB brindan un perfil de eficacia distinto y bastante prometedor.
La falta de ensayos comparativos directos dificulta la comparación del perfil de eficacia y seguridad del pirtobrutinib con el de otros inhibidores de la TQB. Sin embargo, los datos del ensayo BRUIN sugieren que las toxicidades cardiovasculares son poco frecuentes (fibrilación auricular de cualquier grado y grado ≥3: 2 % y <1 % de los pacientes, respectivamente; hipertensión de cualquier grado y grado ≥3: 7 % y 2 %). Los ensayos comparativos de fase III en curso deberían proporcionar más información sobre la eficacia y seguridad relativas del pirtobrutinib dentro del panorama de los inhibidores de la TQB.
Dr. Toby Eyre, MBChB:
Los datos con pirtobrutinib en pacientes con LCM previamente tratados también proceden del ensayo BRUIN9,22 Los pacientes de la cohorte de LCM (n = 134) habían recibido una media de 3 líneas de tratamiento previas, y casi todos los pacientes habían recibido inhibidores covalentes de la TQB con anterioridad; además, la mayoría de los pacientes interrumpieron el tratamiento previo con inhibidores de la TQB debido a la progresión y no a la toxicidad.
Entre los pacientes de la cohorte de LCM con tratamiento previo con inhibidores de la TQB, el pirtobrutinib se asoció a una TRG del 51 % y una TRC del 25 % con una media de seguimiento de 8,2 meses. A pesar de que los datos de la cohorte de LCM se derivan de un período de seguimiento muy breve, intriga el hecho de que, aunque la mayoría de los pacientes eran resistentes a los inhibidores covalentes de la TQB, más de la mitad seguían siendo sensibles a la inhibición muy selectiva de la TQB.
La duración media de la respuesta fue de aproximadamente 18 meses, lo que significa que las respuestas observadas fueron duraderas, lo que resulta impresionante dado el perfil de alto riesgo de estos pacientes. Será interesante hacer un seguimiento de los resultados del ensayo aleatorizado de fase III BRUIN-MCL-321 en curso, que es un ensayo comparativo directo que examina el pirtobrutinib en comparación con el inhibidor de la TQB elegido por el investigador (ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib) en pacientes con LCM tratados previamente (NCT04662255). En la actualidad, este ambicioso ensayo está incluyendo a pacientes y presenta un diseño de superioridad.
Dr. Toby Eyre, MBChB:
Una sobrecarga de la LLC puede conducir a una insuficiencia renal23. En los pacientes con un fenómeno paraneoplásico, es importante el control del clon de la LLC a una velocidad moderada y, como consecuencia, también lo es el tiempo hasta la respuesta más profunda. Aunque los inhibidores de la TQB son muy eficaces, alcanzar una remisión profunda con estos agentes puede requerir mucho tiempo;en algunos casos, más de un año. En lo relativo al tiempo de respuesta, en comparación con los inhibidores de la TQB, las combinaciones de un inhibidor de la BCL-2 más un anticuerpo anti-CD20 son ventajosas porque se asocian con respuestas rápidas y profundas en pacientes que no han sido expuestos a esta combinación. Suponiendo que la combinación de un inhibidor de la BCL-2 más un anticuerpo anti-CD20 se pueda administrar con seguridad, esta combinación sería mi enfoque preferido en este caso. Como alternativa, si se prefiere un inhibidor de la TQB, una opción puede ser añadir un anticuerpo anti-CD20.
Dr. Othman Al-Sawaf:
Estoy de acuerdo. La adición de un anticuerpo anti-CD20 a un inhibidor de la TQB puede agilizar el tiempo que se tarda hasta una remisión completa, o al menos, más profunda. Además, aunque no se ha establecido definitivamente que el nivel de linfocitosis tenga una repercusión pronóstica en la función renal, es importante tener en cuenta los niveles de linfocitosis, sobre todo en los pacientes con problemas renales y una sobrecarga de LLC.
Dr. Toby Eyre, MBChB:
Coincido. Además, probablemente vigilaría la proporción de cadenas ligeras y la carga de cadenas ligeras en lugar de la linfocitosis. Creo que estas mediciones serían probablemente una mejor medida de la respuesta potencial al tratamiento.
Dr. Othman Al-Sawaf:
Todos los inhibidores de la TQB se asocian a un cierto riesgo elevado de hemorragia subcutánea. Sin embargo, dicho riesgo varía en función del inhibidor de la TQB concreto. Los inhibidores de la TQB de segunda generación quizá tengan menos riesgo relativo de hemorragia que el ibrutinib basándonos en los datos comparativos de los ensayos de fase III ALPINE y ELEVATE-RR24,25. Por ejemplo, se observaron cuadros de hemorragia en el 38 % de los pacientes que recibieron acalabrutinib y el 51 % de pacientes que recibieron ibrutinib en el ELEVATE-RR. Se notificaron hematomas y hemorragias en el 22 % y el 7 % de los pacientes que recibieron pirtobrutinib en BRUIN, pero ensayos aleatorios más amplios proporcionarán datos más significativos con este agente.
Dr. Othman Al-Sawaf:
Los datos de estudios de cohortes retrospectivos que examinan la incidencia de infecciones oportunistas con los inhibidores de la TQB y la BCL-2 han demostrado que la incidencia asociada a estos agentes es baja26. En la mayoría de las directrices, no hay recomendaciones sobre la profilaxis para prevenir infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis (PCP). Del mismo modo, no hay directrices para la profilaxis antiviral.
Por lo tanto, en mi consulta no utilizo agentes profilácticos antiinfecciosos, ni recomendamos o aplicamos estas terapias. Las únicas infecciones oportunistas que me preocupan en los pacientes que reciben inhibidores de la TQB (especialmente en los que reciben altas dosis de esteroides) son las infecciones fúngicas.
Dr. Toby Eyre, MBChB:
No creo que un inhibidor de la TQB por sí solo sea lo que influye en el riesgo de infecciones oportunistas, sino más bien el contexto de uso. Hay otros factores (p. ej., la inmunodepresión resultante de enfermedades autoinmunes o el uso prolongado de esteroides), además del propio inhibidor de la TQB, que también influyen en el riesgo de infección oportunista. Esto se ve respaldado por los datos que muestran que cuando los inhibidores de la TQB se administran como tratamiento de primera línea, el riesgo de PCP no parece aumentar. Sin embargo, en los pacientes muy pretratados que han estado profundamente inmunodeprimidos durante varios años, pueden ser adecuados los antifúngicos y la profilaxis de la PCP.
Dr. Toby Eyre, MBChB:
Los inhibidores covalentes de la TQB se asocian a un riesgo de brote tras su interrupción. Hay que tener en cuenta que cuando la LLC está en remisión profunda, no tiende a rebrotar después de haber suspendido el tratamiento con inhibidores de la TQB. Los datos del ensayo ECOG 1912 (ensayo aleatorizado de fase III que comparaba una combinación de ibrutinib más rituximab con fludarabina/ciclofosfamida/rituximab en pacientes con LLC sin tratamiento previo) demostraron que el ibrutinib se puede asociar a remisiones con una duración de hasta 2 años27. No obstante, es importante considerar cuál será el siguiente paso del tratamiento antes de suspender un inhibidor de la TQB.
Dr. Othman Al-Sawaf:
Estoy de acuerdo. Los datos del ensayo ECOG 1912 fueron sorprendentes en el sentido de que, básicamente, mostraron que si un paciente presenta una respuesta al tratamiento con inhibidores de la TQB y posteriormente lo interrumpe debido a la toxicidad, por ejemplo, puede haber un tiempo prolongado (superior a una mediana de 20 meses en el estudio) antes de observar una progresión sintomática.
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