Released: January 23, 2023
Expiration: January 22, 2024
Dr. Othman Al-Sawaf:
El estudio aleatorizado de fase III CLL13 comparó la quimioinmunoterapia estándar (QIT) con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab o BR frente a tres regímenes basados en venetoclax en pacientes con buen estado físico con LLC: venetoclax más rituximab, venetoclax más obinutuzumab o un tratamiento triple con venetoclax más obinutuzumab e ibrutinib10. Este ensayo estudió si los enfoques de combinación de DF con tratamientos específicos pueden sustituir a la QIT en pacientes con mejor estado físico con LLC, y comparó la eficacia y seguridad con combinaciones dobles o triples basadas en venetoclax.
Dr. Othman Al-Sawaf:
Los resultados presentados en la EHA 2022 mostraron una SLP más larga con venetoclax más obinutuzumab y venetoclax más obinutuzumab e ibrutinib frente a la QIT (CR de 0,43 y 0,32, respectivamente). También se observó una profunda depuración de la EMR con el tratamiento principal de venetoclax y obinutuzumab.
Dra. Lydia Scarfò:
Estos resultados implican que la QIT quizá ya no cumpla función alguna en el contexto de los tratamientos de primera línea, ya que hemos identificado regímenes de tratamiento que nos permiten controlar la enfermedad a largo plazo. Prefiero evitar exponer a los pacientes a algunos de los acontecimientos adversos a largo plazo que se asocian a la QIT, como el desarrollo de mielodisplasia o leucemia aguda.
Un tema de interés persistente es la cuestión de si el tratamiento triple con venetoclax, obinutuzumab e ibrutinib es realmente superior al tratamiento doble con venetoclax más obinutuzumab. Dr. Al-Sawaf, ¿qué opina usted?
Dr. Othman Al-Sawaf:
De momento, no podemos afirmar nada a ciencia cierta. Añadir ibrutinib al venetoclax más obinutuzumab no mejoró de forma significativa las respuestas de EMR o las tasas de EMR indetectable al final del tratamiento11, y las tasas de SLP a los tres años no fueron significativamente mejores con ibrutinib, ni siquiera en pacientes con IGHV sin mutar10. Hasta el momento, las leves mejoras observadas con el ibrutinib en este estudio no son lo suficientemente robustas para respaldar la combinación farmacológica triple. Es posible que pudiera beneficiar a pacientes con LLC y aberraciones de TP53, pero dichos pacientes no se incluyeron en CLL13.
Dra. Lydia Scarfò:
También se presentaron datos sobre el ensayo de fase III FLAIR en la EHA 202212. Este ensayo tiene un diseño adaptativo, incluye a pacientes con LLC sin tratamiento previo y tiene diversos grupos; en la EHA de 2022, se presentaron datos provisionales de pacientes que se habían aleatorizado para recibir ibrutinib o ibrutinib más venetoclax.
Dra. Lydia Scarfò:
Los resultados mostraron unas tasas excelentes de EMR indetectable tanto en la médula ósea (65,4 %) y la sangre (71,3 %) con ibrutinib más venetoclax frente al 0 % con ibrutinib por sí solo. No obstante, se sabe que la monoterapia con ibrutinib solamente mejora la EMR de forma anecdótica, por lo que resulta extraña su selección como criterio de valoración. Transcurridos 9 meses tras la aleatorización, se observaron unas TRG similares con ibrutinib más venetoclax frente al ibrutinib solo (88 % frente al 86 %); sin embargo, la tasa de RC era mucho más alta con la combinación (60 % frente al 8 %).
Dr. Othman Al-Sawaf:
FLAIR es un estudio muy interesante, porque trata de abordar muchas cuestiones en un entorno aleatorizado, incluido el uso de un enfoque de tratamiento guiado por la EMR, es decir, que la EMR no solo se observa, sino que se utiliza para decidir la duración del tratamiento. Además, el tratamiento guiado por la EMR no se basaba en una única evaluación, sino en múltiples evaluaciones. Las conclusiones clínicas que podemos sacar aquí son limitadas por la falta de datos de supervivencia. No obstante, está claro que la tasa de EMR indetectable permanecerá entre 50 % y 60 %, tal y como vimos en otros estudios de ibrutinib más venetoclax (p. ej., GLOW, CLL13). No queda claro hasta qué punto afectará esto a la SLP a largo plazo.
En este estudio, el plazo medio de EMR indetectable fue de 12 meses, lo que supone una justificación para un tratamiento más largo con la combinación totalmente oral de ibrutinib y venetoclax. Se espera que la FDA apruebe la combinación de duración fija de ibrutinib más venetoclax para el tratamiento de LLC en el futuro, pero estos datos sugieren que quizá un tratamiento más largo esté garantizado. Será interesante ver en dos o tres años lo útil que resulta realmente el tratamiento guiado por la EMR en un entorno aleatorizado. De acuerdo a CLL13, puede que un enfoque de DF sea más sensato para toda la población participante.
Dra. Lydia Scarfò:
En la EHA de 2022, Davids y colaboradores13 presentaron un análisis combinado en el que se estudiaba la eficacia a largo plazo del acalabrutinib en pacientes con LLC y características de mayor riesgo, como del(17p), mutación de TP53, IGHV sin mutar o un cariotipo complejo (≥3 aberraciones). Este análisis incorporaba los resultados de más de 800 pacientes de 3 estudios con LLC sin tratamiento previo (ELEVATE-TN, CL-001 cohorte sin tratamiento previo, CL-003) y 3 estudios con LLC refractaria o recidiva (ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 cohorte con enfermedad refractaria o recidiva). En el caso de la LLC sin tratamiento previo, los datos se derivaron de pacientes tratados con acalabrutinib con o sin obinutuzumab.
En este análisis se observó una TRG del 91 % con el acalabrutinib en pacientes sin tratamiento previo con LLC con una mutación del(17p)/TP53, y se observó una TRG del 96 % en los pacientes con LLC y IGHV sin mutar. No se alcanzó ni la SG media ni la SLP media en el grupo con LLC sin tratamiento previo con mutación del(17p)/TP53. En la cohorte con enfermedad refractaria/recidiva, la TRG fue del 86 % en los pacientes con mutación del(17p)/TP53, y del 87 % en los pacientes con IGHV sin mutar. La SLP media de esta cohorte fue de 38,6 meses y 46,9 meses, respectivamente. La SG media fue de 60,6 meses y no alcanzada, respectivamente.
Dr. Othman Al-Sawaf:
En nuestra clínica, cada vez utilizamos más el acalabrutinib como tratamiento inicial con inhibidor de la TQB. Esto se debe en parte a que tiene un perfil de toxicidad algo más preferible para muchos pacientes en comparación con el ibrutinib (tal y como se observó en el ensayo ELEVATE-RR, por ejemplo). En todos los estudios del acalabrutinib llevados a cabo hasta la fecha, la eficacia parece comparable a la del ibrutinib. Con la salvedad de que las comparaciones entre estudios pueden resultar problemáticas, este análisis combinado confirma la evidencia de los estudios individuales: en pacientes con características de alto riesgo, como las aberraciones en TP53 o un cariotipo complejo, la inhibición constante de TQB permite controlar bien la enfermedad. En este conjunto de datos, la eficacia fue similar en pacientes sin características de alto riesgo.
Dra. Lydia Scarfò:
Sigue existiendo una necesidad clínica sin cubrir en los pacientes que ya han recibido inhibidores de la TQB e inhibidores de las BCL-2, ya que las opciones de tratamiento disponibles o no se han probado en esta población o no son óptimas para muchos pacientes. El pirtobrutinib (anteriormente LOXO-305) es un inhibidor no covalente de la TQB de última generación que se está investigando y que actúa independientemente en el residuo C481 de la TQB, en el sitio de unión del inhibidor covalente y donde con mayor frecuencia se encuentran residuos mutados entre pacientes con resistencia a los inhibidores de la TQB.
En la EHA 2022, Mato y colaboradores presentaron los resultados del ensayo de fase I/II BRUIN, en el que participaron más de 250 pacientes con LLC que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor covalente de la TQB8.
Dra. Lydia Scarfò:
En este ensayo, cerca del 70 % de los pacientes presentó respuesta; además, aún no se ha alcanzado la SLP media, y solamente el 1 % de los pacientes abandonó el tratamiento por los acontecimientos adversos. Cabe señalar que hubo una TRG alta similar entre los pacientes con LLC con y sin resistencia a los inhibidores de la TQB y/o una mutación del C481 de la TQB. Actualmente existen ensayos clínicos de fase III que están incluyendo a participantes para utilizar este agente tanto en entornos de primera línea como en entornos de recidiva/refractarios.
Dra. Lydia Scarfò:
La aparición de inhibidores de la TQB no covalentes resulta intrigante, ya que parecen ser eficaces a pesar de la presencia de mutaciones o aberraciones específicas de las rutas de la TQB. Los pacientes con aberraciones específicas se enfrentan a un mayor riesgo de recibir un pronóstico adverso a largo plazo, así que me alegra ver datos prometedores a pesar de la brevedad del seguimiento medio (9,4 meses). Tal y como informa esta presentación, el 68 % de los pacientes respondieron a la monoterapia con pirtobrutinib, incluso aquellos con mutaciones de la TQB o refractarios a la inhibición de la BCL-2. En lo que concierne a la tolerabilidad, el uso de un mecanismo de acción no covalente parece reducir la toxicidad de los inhibidores de la TQB, en especial la toxicidad cardiovascular. Resulta alentador ver que, incluso con más de 600 pacientes, no hay señal de que aumenten significativamente las tasas de hemorragia u otro sangrado.
En los próximos años, dispondremos de datos sobre eficacia y seguridad más fundamentados sobre el pirtobrutinib, incluidos los datos de ensayos en los que este agente se combina con otras terapias específicas, y esto nos permitirá situar correctamente al pirtobrutinib en el paradigma de tratamiento del LLC.
Dra. Lydia Scarfò:
En el análisis principal presentado en la Junta anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica de 2022 y la EHA 2022, los resultados demostraron que añadir ibrutinib a la combinación de BR con rituximab de mantenimiento mejoraba significativamente la SLP media de 52,9 meses a 80,6 meses (CR: 0,75; P = 0,011), con un seguimiento medio muy largo (84,7 meses). Dr. Al-Sawaf, ¿considera que estos hallazgos cambiarán la práctica clínica referente al LCM?
Dr. Othman Al-Sawaf:
Estos son datos impresionantes extraídos de un dilatado periodo de observación. No obstante, es difícil afirmar si este estudio cambia el tratamiento de primera línea para pacientes con LCM de edad avanzada o mala forma física y que no pueden optar a un trasplante autólogo. Un problema que encuentro a los hallazgos de este estudio es que no queda claro qué beneficios se derivan de añadir ibrutinib a la combinación de BR, ya que en este estudio no había ningún grupo en el que se administrara únicamente ibrutinib. Ocurre algo similar con el estudio HELIOS con LLC refractaria o en recidiva, en el que se comparaba ibrutinib más BR frente a la combinación BR por sí sola.
En el caso del LCM, el ibrutinib a menudo se utiliza como tratamiento de rescate y produce una SLP en el contexto de la recidiva que puede compararse con la SLP observada en SHINE. Por lo que la cuestión es la siguiente: ¿administrar ibrutinib tras la progresión con BR ofrece un beneficio similar al observado en este estudio?
Dr. Othman Al-Sawaf:
Cabe señalar que sí es cierto que el ibrutinib añade cierta toxicidad, además de sangrado adicional, fibrilación auricular, hipertensión, artralgias e infecciones.
De forma general, no, no creo que estos datos vayan a cambiar el estándar de atención médica para los pacientes con LCM, y no espero que cambien tampoco las directrices de tratamiento. Quizá existan subgrupos de alto riesgo cuya SG pueda beneficiarse de forma sustancial. Si se utiliza ibrutinib más la combinación de BR en la clínica, se tratará de una decisión individual.
Dra. Lydia Scarfò:
También señalaría que los estudios sobre LCM evalúan el ibrutinib más venetoclax como tratamiento de primera línea, y los resultados iniciales con esta combinación sin quimioterapia son impresionantes. Esperamos que un seguimiento más largo acabe confirmando estas prometedoras señales y que este tratamiento pase a estar disponible en la clínica.
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