Othman Al-Sawaf, MD:
O estudo randomizado de fase III CLL13 comparou a quimioimunoterapia (QIT) padrão com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe ou BR vs. 3 regimes baseados em venetoclax em pacientes com LLC aptos: venetoclax mais rituximabe, venetoclax mais obinutuzumabe ou terapia tripla com venetoclax mais obinutuzumabe e ibrutinibe.¹⁰ Este ensaio explorou se as abordagens de combinações de DF com terapia direcionada podem suplantar a QIT em pacientes com LLC mais aptos e comparou a eficácia e a segurança com combinações duplas ou triplas baseadas no venetoclax.

Othman Al-Sawaf, MD:
Os resultados apresentados no EHA 2022 mostraram SLP mais longa com venetoclax mais obinutuzumabe, venetoclax mais obinutuzumabe e ibrutinibe vs. QIT (RHs de 0,42 e 0,32, respectivamente). A depuração profunda da DRM com o backbone do venetoclax e obinutuzumabe também foi observada.

Lydia Scarfò, MD:
Estes resultados implicam que a QIT pode não ter mais um papel no cenário da linha de frente, pois agora temos regimes de terapia direcionada que podem fornecer controle da doença a longo prazo. Eu prefiro evitar de expor os pacientes a alguns dos eventos adversos de longo prazo que podem estar associados à QIT, incluindo o desenvolvimento de mielodisplasia ou leucemia aguda.

Uma área de interesse em curso é a questão de saber se a terapia tripla com venetoclax, obinutuzumabe e ibrutinibe é realmente superior à terapia dupla com venetoclax mais obinutuzumabe. Dr. Al-Sawaf, o que você acha?

Othman Al-Sawaf, MD:
Não podemos afirmar com certeza no momento. A adição de ibrutinibe a venetoclax mais obinutuzumabe não melhorou significativamente as respostas de DRM ou as taxas de DRM indetectável no final do tratamento,¹¹ e as taxas de SLP em 3 anos não foram significativamente melhores com ibrutinibe, mesmo em pacientes com IGHV não mutado.¹⁰ Até agora, as leves melhoras observadas com o ibrutinibe neste estudo não são robustas o suficiente para apoiar a combinação das três drogas. É possível que ela beneficie pacientes com LLC e aberrações TP53, mas esses pacientes não foram incluídos no CLL13.

Lydia Scarfò, MD:
Os dados do ensaio FLAIR de fase III também foram apresentados no EHA 2022.¹² Este estudo é um ensaio de desenho adaptativo em pacientes com LLC não tratada anteriormente, e tem vários braços; no EHA 2022, foram apresentados dados provisórios de pacientes que foram randomizados para receber ibrutinibe ou ibrutinibe mais venetoclax.

Lydia Scarfò, MD:
Os resultados mostraram excelentes taxas de DRM indetectável tanto na medula óssea (65,4%) quanto no sangue (71,3%) com ibrutinibe mais venetoclax vs. 0% com ibrutinibe sozinho. No entanto, sabe-se que a monoterapia com ibrutinibe apenas melhora a DRM, tornando-a uma escolha peculiar de desfecho. Aos 9 meses após a randomização, foram observadas TRGs semelhantes com ibrutinibe mais venetoclax vs. ibrutinibe sozinho (88% vs. 86%); no entanto, a taxa de RC foi muito maior com a combinação (60% vs. 8%).

Othman Al-Sawaf, MD:
O FLAIR é um estudo muito interessante, porque ele tenta abordar muitas questões em um cenário randomizado, incluindo o uso de uma abordagem de tratamento guiada por DRM, em que a DRM não é apenas observada, mas é realmente usada para decidir sobre a duração do tratamento. O tratamento guiado por DRM também não foi baseado em uma única avaliação, mas em várias avaliações. As conclusões clínicas que podemos fazer aqui são limitadas devido à falta de dados de sobrevida. No entanto, está claro que a taxa de DRM indetectável permanecerá em 50% a 60%, como visto em outros estudos de ibrutinibe mais venetoclax (p. ex., GLOW, CLL13). Não está claro o quanto isto pode afetar a SLP a longo prazo.

Neste estudo, o tempo médio para DRM indetectável foi de 12 meses, o que é uma justificativa para um tratamento mais longo com a combinação totalmente oral de ibrutinibe e venetoclax. Espera-se que o ibrutinibe de duração fixa mais venetoclax seja aprovado pelo FDA para LLC no futuro, mas estes dados sugerem que um tratamento mais longo pode ser garantido. Em 2-3 anos, será interessante ver o quão realmente útil é a terapia guiada por DRM em um cenário randomizado. Pode ser que uma abordagem de DF para uma população com todos os elegíveis seja mais sensata, de acordo com o CLL13.

Lydia Scarfò, MD:
No EHA 2022, Davids e colegas¹³ apresentaram uma análise conjunta que examinou a eficácia a longo prazo do acalabrutinibe em pacientes com LLC e características de alto risco, como del(17p), TP53 mutado, IGHV não mutado ou um cariótipo complexo (≥ 3 aberrações). Esta análise incorporou resultados de mais de 800 pacientes em 3 estudos sobre LLC sem tratamento prévio (ELEVATE-TN, CL-001 coorte sem tratamento prévio, CL-003) e 3 estudos sobre LLC recidivante/refratária (ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 coorte recidivante/refratária). Na LLC virgem de tratamento, os dados foram derivados de pacientes tratados com acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe.

Nesta análise, foi observada uma TRG de 91% com acalabrutinibe em pacientes virgens de tratamento com LLC com uma mutação del(17p)/TP53; uma TRG de 96% foi observada naqueles com LLC com IGHV não mutado. Tanto a SG mediana quanto a SLP mediana não foram alcançadas no grupo com LLC virgem de tratamento com mutação del(17p)/TP53. Na coorte recidivante/refratária, a TRG foi de 86% naqueles com mutação del(17p)/TP53; e de 87% naqueles com IGHV não mutado. A SLP mediana nesta coorte foi de 38,6 meses e 46,9 meses, respectivamente. A SG mediana foi de 60,6 meses e não atingida, respectivamente.

Othman Al-Sawaf, MD:
Em nossa clínica, estamos empregando cada vez mais o acalabrutinibe como terapia inicial com inibidor de BTK. Isto se deve, em parte, a um perfil de toxicidade ligeiramente preferível para muitos pacientes, em comparação com o ibrutinibe (como observado no estudo ELEVATE-RR, por exemplo). Em todos os estudos de acalabrutinibe até o momento, a eficácia parece comparável à do ibrutinibe. Com a ressalva de que as comparações entre estudos podem ser problemáticas, esta análise combinada confirma as evidências de estudos individuais: em pacientes com características de alto risco, como aberrações TP53 ou com um cariótipo complexo, a inibição contínua de BTK oferece um controle muito bom da doença. Neste conjunto de dados, a eficácia foi semelhante à de pacientes sem características de alto risco.

Lydia Scarfò, MD:
Permanece uma necessidade clínica não atendida para pacientes que já tenham recebido inibidores de BTK e inibidores de BCL-2, com opções de tratamento disponíveis não testadas nesta população ou abaixo do ideal para muitos pacientes. O pirtobrutinibe (anteriormente chamado de LOXO-305) é um inibidor não covalente de BTK de próxima geração em investigação que atua independentemente do resíduo C481 de BTK, o local de ligação do inibidor covalente e o resíduo mais frequentemente mutado entre pacientes com resistência ao inibidor de BTK.

No EHA 2022, Mato e colegas apresentaram os resultados do estudo BRUIN de fase I/II, que recrutou mais de 250 pacientes com LLC que haviam sido tratados anteriormente com um inibidor covalente de BTK.⁸

Lydia Scarfò, MD:
Neste estudo, as respostas foram observadas em quase 70% dos pacientes; além disso, a SLP mediana ainda não foi alcançada, e somente 1% dos pacientes descontinuou devido a eventos adversos. É importante notar que houve uma TRG alta, semelhante entre pacientes com LLC com e sem resistência ao inibidor de BTK e/ou mutação C481 do BTK. Ensaios clínicos de fase III estão sendo registrados com este agente tanto em configurações de primeira linha quanto nas recidivantes/refratárias.

Lydia Scarfò, MD:
O surgimento de inibidores não covalentes de BTK é intrigante, pois eles parecem ser eficazes, apesar da presença de mutações específicas de BTK ou de aberrações de vias. Pacientes com aberrações específicas correm risco maior de um prognóstico adverso a longo prazo; por isto, estou feliz em ver estes dados promissores, apesar do curto acompanhamento mediano (9,4 meses). Conforme relatado nesta apresentação, 68% dos pacientes responderam à monoterapia com pirtobrutinibe, incluindo aqueles com mutações BTK ou refratários à inibição de BCL-2. Com relação à tolerabilidade, o uso de um mecanismo de ação não covalente parece reduzir a toxicidade do inibidor de BTK, principalmente a toxicidade cardiovascular. Estou encorajado pelo fato de que, mesmo com mais de 600 pacientes, não há sinal de aumento significativo das taxas de hemorragia ou de outros sangramentos.

Nos próximos anos, teremos dados de eficácia e de segurança mais maduros com o pirtobrutinibe, incluindo dados de ensaios nos quais este agente é combinado com outras terapias direcionadas, e isto nos permitirá colocar corretamente o pirtobrutinibe dentro do paradigma de tratamento da LLC.

Lydia Scarfò, MD:
Na análise primária apresentada na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica de 2022 e no EHA 2022, os resultados mostraram que a adição de ibrutinibe ao BR com manutenção de rituximabe melhorou significativamente a SLP mediana, de 52,9 meses para 80,6 meses (RH: 0,75; P = 0,011 ), com acompanhamento mediano muito longo, de 84,7 meses. Dr. Al-Sawaf, você acha que estes achados mudarão a prática clínica do LCM?

Othman Al-Sawaf, MD:
Estes são dados impressionantes, de um longo período de observação. No entanto, é difícil dizer se este estudo altera o tratamento de primeira linha para pacientes com LCM que sejam mais velhos ou inaptos e não elegíveis para o transplante autólogo. Uma preocupação com os resultados deste estudo é que não está claro quanto benefício é derivado da adição de ibrutinibe ao BR, pois não houve um braço de monoterapia com o ibrutinibe neste estudo. Isto é semelhante ao estudo HELIOS em LLC recidivante/refratária, comparando ibrutinibe mais BR com BR sozinho.

No LCM, o ibrutinibe é frequentemente usado como terapia de resgate, e produz uma SLP no cenário de recidiva que é comparável à SLP observada no SHINE. Então, a questão é: dar ibrutinibe após a progressão no BR oferece um benefício semelhante ao observado neste estudo?

Othman Al-Sawaf, MD:
É importante notar que a adição de ibrutinibe adicionou alguma toxicidade, incluindo mais sangramento, fibrilação atrial, hipertensão, artralgias e infecções.

No geral, não. Eu não acho que estes dados mudem o padrão de atendimento para pacientes com LCM, e não tenho expectativa de que as diretrizes de tratamento mudem. Pode haver subgrupos de alto risco que podem ter um benefício substancial para a SG. Se o ibrutinibe mais BR for utilizado na clínica, esta será uma decisão individualizada.

Lydia Scarfò, MD:
Eu também gostaria de salientar que estudos sobre LCM estão avaliando ibrutinibe mais venetoclax como terapia de primeira linha, e os resultados iniciais com esta combinação livre de quimioterapia são impressionantes. Espero que um acompanhamento mais longo confirme estes sinais promissores, e que este regime seja disponibilizado na clínica.

Othman Al-Sawaf, MD:
O estudo randomizado de fase III CLL13 comparou a quimioimunoterapia (QIT) padrão com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe ou BR vs. 3 regimes baseados em venetoclax em pacientes com LLC aptos: venetoclax mais rituximabe, venetoclax mais obinutuzumabe ou terapia tripla com venetoclax mais obinutuzumabe e ibrutinibe.¹⁰ Este ensaio explorou se as abordagens de combinações de DF com terapia direcionada podem suplantar a QIT em pacientes com LLC mais aptos e comparou a eficácia e a segurança com combinações duplas ou triplas baseadas no venetoclax.

Othman Al-Sawaf, MD:
Não podemos afirmar com certeza no momento. A adição de ibrutinibe a venetoclax mais obinutuzumabe não melhorou significativamente as respostas de DRM ou as taxas de DRM indetectável no final do tratamento,¹¹ e as taxas de SLP em 3 anos não foram significativamente melhores com ibrutinibe, mesmo em pacientes com IGHV não mutado.¹⁰ Até agora, as leves melhoras observadas com o ibrutinibe neste estudo não são robustas o suficiente para apoiar a combinação das três drogas. É possível que ela beneficie pacientes com LLC e aberrações TP53, mas esses pacientes não foram incluídos no CLL13.

Lydia Scarfò, MD:
Os dados do ensaio FLAIR de fase III também foram apresentados no EHA 2022.¹² Este estudo é um ensaio de desenho adaptativo em pacientes com LLC não tratada anteriormente, e tem vários braços; no EHA 2022, foram apresentados dados provisórios de pacientes que foram randomizados para receber ibrutinibe ou ibrutinibe mais venetoclax.

Lydia Scarfò, MD:
O surgimento de inibidores não covalentes de BTK é intrigante, pois eles parecem ser eficazes, apesar da presença de mutações específicas de BTK ou de aberrações de vias. Pacientes com aberrações específicas correm risco maior de um prognóstico adverso a longo prazo; por isto, estou feliz em ver estes dados promissores, apesar do curto acompanhamento mediano (9,4 meses). Conforme relatado nesta apresentação, 68% dos pacientes responderam à monoterapia com pirtobrutinibe, incluindo aqueles com mutações BTK ou refratários à inibição de BCL-2. Com relação à tolerabilidade, o uso de um mecanismo de ação não covalente parece reduzir a toxicidade do inibidor de BTK, principalmente a toxicidade cardiovascular. Estou encorajado pelo fato de que, mesmo com mais de 600 pacientes, não há sinal de aumento significativo das taxas de hemorragia ou de outros sangramentos.

Nos próximos anos, teremos dados de eficácia e de segurança mais maduros com o pirtobrutinibe, incluindo dados de ensaios nos quais este agente é combinado com outras terapias direcionadas, e isto nos permitirá colocar corretamente o pirtobrutinibe dentro do paradigma de tratamento da LLC.

Lydia Scarfò, MD:
Neste estudo, as respostas foram observadas em quase 70% dos pacientes; além disso, a SLP mediana ainda não foi alcançada, e somente 1% dos pacientes descontinuou devido a eventos adversos. É importante notar que houve uma TRG alta, semelhante entre pacientes com LLC com e sem resistência ao inibidor de BTK e/ou mutação C481 do BTK. Ensaios clínicos de fase III estão sendo registrados com este agente tanto em configurações de primeira linha quanto nas recidivantes/refratárias.

Lydia Scarfò, MD:
Permanece uma necessidade clínica não atendida para pacientes que já tenham recebido inibidores de BTK e inibidores de BCL-2, com opções de tratamento disponíveis não testadas nesta população ou abaixo do ideal para muitos pacientes. O pirtobrutinibe (anteriormente chamado de LOXO-305) é um inibidor não covalente de BTK de próxima geração em investigação que atua independentemente do resíduo C481 de BTK, o local de ligação do inibidor covalente e o resíduo mais frequentemente mutado entre pacientes com resistência ao inibidor de BTK.

No EHA 2022, Mato e colegas apresentaram os resultados do estudo BRUIN de fase I/II, que recrutou mais de 250 pacientes com LLC que haviam sido tratados anteriormente com um inibidor covalente de BTK.⁸

Lydia Scarfò, MD:
No EHA 2022, Davids e colegas¹³ apresentaram uma análise conjunta que examinou a eficácia a longo prazo do acalabrutinibe em pacientes com LLC e características de alto risco, como del(17p), TP53 mutado, IGHV não mutado ou um cariótipo complexo (≥ 3 aberrações). Esta análise incorporou resultados de mais de 800 pacientes em 3 estudos sobre LLC sem tratamento prévio (ELEVATE-TN, CL-001 coorte sem tratamento prévio, CL-003) e 3 estudos sobre LLC recidivante/refratária (ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 coorte recidivante/refratária). Na LLC virgem de tratamento, os dados foram derivados de pacientes tratados com acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe.

Nesta análise, foi observada uma TRG de 91% com acalabrutinibe em pacientes virgens de tratamento com LLC com uma mutação del(17p)/TP53; uma TRG de 96% foi observada naqueles com LLC com IGHV não mutado. Tanto a SG mediana quanto a SLP mediana não foram alcançadas no grupo com LLC virgem de tratamento com mutação del(17p)/TP53. Na coorte recidivante/refratária, a TRG foi de 86% naqueles com mutação del(17p)/TP53; e de 87% naqueles com IGHV não mutado. A SLP mediana nesta coorte foi de 38,6 meses e 46,9 meses, respectivamente. A SG mediana foi de 60,6 meses e não atingida, respectivamente.

Othman Al-Sawaf, MD:
Em nossa clínica, estamos empregando cada vez mais o acalabrutinibe como terapia inicial com inibidor de BTK. Isto se deve, em parte, a um perfil de toxicidade ligeiramente preferível para muitos pacientes, em comparação com o ibrutinibe (como observado no estudo ELEVATE-RR, por exemplo). Em todos os estudos de acalabrutinibe até o momento, a eficácia parece comparável à do ibrutinibe. Com a ressalva de que as comparações entre estudos podem ser problemáticas, esta análise combinada confirma as evidências de estudos individuais: em pacientes com características de alto risco, como aberrações TP53 ou com um cariótipo complexo, a inibição contínua de BTK oferece um controle muito bom da doença. Neste conjunto de dados, a eficácia foi semelhante à de pacientes sem características de alto risco.

Lydia Scarfò, MD:
Os resultados mostraram excelentes taxas de DRM indetectável tanto na medula óssea (65,4%) quanto no sangue (71,3%) com ibrutinibe mais venetoclax vs. 0% com ibrutinibe sozinho. No entanto, sabe-se que a monoterapia com ibrutinibe apenas melhora a DRM, tornando-a uma escolha peculiar de desfecho. Aos 9 meses após a randomização, foram observadas TRGs semelhantes com ibrutinibe mais venetoclax vs. ibrutinibe sozinho (88% vs. 86%); no entanto, a taxa de RC foi muito maior com a combinação (60% vs. 8%).

Othman Al-Sawaf, MD:
O FLAIR é um estudo muito interessante, porque ele tenta abordar muitas questões em um cenário randomizado, incluindo o uso de uma abordagem de tratamento guiada por DRM, em que a DRM não é apenas observada, mas é realmente usada para decidir sobre a duração do tratamento. O tratamento guiado por DRM também não foi baseado em uma única avaliação, mas em várias avaliações. As conclusões clínicas que podemos fazer aqui são limitadas devido à falta de dados de sobrevida. No entanto, está claro que a taxa de DRM indetectável permanecerá em 50% a 60%, como visto em outros estudos de ibrutinibe mais venetoclax (p. ex., GLOW, CLL13). Não está claro o quanto isto pode afetar a SLP a longo prazo.

Neste estudo, o tempo médio para DRM indetectável foi de 12 meses, o que é uma justificativa para um tratamento mais longo com a combinação totalmente oral de ibrutinibe e venetoclax. Espera-se que o ibrutinibe de duração fixa mais venetoclax seja aprovado pelo FDA para LLC no futuro, mas estes dados sugerem que um tratamento mais longo pode ser garantido. Em 2-3 anos, será interessante ver o quão realmente útil é a terapia guiada por DRM em um cenário randomizado. Pode ser que uma abordagem de DF para uma população com todos os elegíveis seja mais sensata, de acordo com o CLL13.

Othman Al-Sawaf, MD:
Os resultados apresentados no EHA 2022 mostraram SLP mais longa com venetoclax mais obinutuzumabe, venetoclax mais obinutuzumabe e ibrutinibe vs. QIT (RHs de 0,42 e 0,32, respectivamente). A depuração profunda da DRM com o backbone do venetoclax e obinutuzumabe também foi observada.

Lydia Scarfò, MD:
Estes resultados implicam que a QIT pode não ter mais um papel no cenário da linha de frente, pois agora temos regimes de terapia direcionada que podem fornecer controle da doença a longo prazo. Eu prefiro evitar de expor os pacientes a alguns dos eventos adversos de longo prazo que podem estar associados à QIT, incluindo o desenvolvimento de mielodisplasia ou leucemia aguda.

Uma área de interesse em curso é a questão de saber se a terapia tripla com venetoclax, obinutuzumabe e ibrutinibe é realmente superior à terapia dupla com venetoclax mais obinutuzumabe. Dr. Al-Sawaf, o que você acha?

Lydia Scarfò, MD:
Na análise primária apresentada na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica de 2022 e no EHA 2022, os resultados mostraram que a adição de ibrutinibe ao BR com manutenção de rituximabe melhorou significativamente a SLP mediana, de 52,9 meses para 80,6 meses (RH: 0,75; P = 0,011 ), com acompanhamento mediano muito longo, de 84,7 meses. Dr. Al-Sawaf, você acha que estes achados mudarão a prática clínica do LCM?

Othman Al-Sawaf, MD:
Estes são dados impressionantes, de um longo período de observação. No entanto, é difícil dizer se este estudo altera o tratamento de primeira linha para pacientes com LCM que sejam mais velhos ou inaptos e não elegíveis para o transplante autólogo. Uma preocupação com os resultados deste estudo é que não está claro quanto benefício é derivado da adição de ibrutinibe ao BR, pois não houve um braço de monoterapia com o ibrutinibe neste estudo. Isto é semelhante ao estudo HELIOS em LLC recidivante/refratária, comparando ibrutinibe mais BR com BR sozinho.

No LCM, o ibrutinibe é frequentemente usado como terapia de resgate, e produz uma SLP no cenário de recidiva que é comparável à SLP observada no SHINE. Então, a questão é: dar ibrutinibe após a progressão no BR oferece um benefício semelhante ao observado neste estudo?

Othman Al-Sawaf, MD:
É importante notar que a adição de ibrutinibe adicionou alguma toxicidade, incluindo mais sangramento, fibrilação atrial, hipertensão, artralgias e infecções.

No geral, não. Eu não acho que estes dados mudem o padrão de atendimento para pacientes com LCM, e não tenho expectativa de que as diretrizes de tratamento mudem. Pode haver subgrupos de alto risco que podem ter um benefício substancial para a SG. Se o ibrutinibe mais BR for utilizado na clínica, esta será uma decisão individualizada.

Lydia Scarfò, MD:
Eu também gostaria de salientar que estudos sobre LCM estão avaliando ibrutinibe mais venetoclax como terapia de primeira linha, e os resultados iniciais com esta combinação livre de quimioterapia são impressionantes. Espero que um acompanhamento mais longo confirme estes sinais promissores, e que este regime seja disponibilizado na clínica.