Toby Eyre, MBChB, MD:
Os inibidores BTK de segunda geração, zanubrutinibe e acalabrutinibe estão associados a taxas mais baixas de fibrilação atrial em comparação com o ibrutinibe, um inibidor BTK de primeira geração.^17,18 Dito isto, para pacientes com histórico de fibrilação atrial e hipertensão, posso preferir terapia de DF com um regime baseado em venetoclax vs. terapia contínua com um inibidor BTK aprovado. No entanto, há claramente um debate a ser feito sobre os prós e contras da terapia à base de venetoclax versus terapia com inibidor BTK de segunda geração para esses pacientes.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Não encaminho automaticamente todos os meus pacientes a um cardiologista. Normalmente, avalio o risco cardiovascular do paciente e evito os inibidores BTK se julgar que o paciente esteja em risco particularmente alto. Quanto à utilização de inibidor BTK, isso também dependeria de quais opções de tratamento estivessem disponíveis para o paciente específico.

Se os pacientes tiverem problemas cardiovasculares específicos (por exemplo, hipertensão difícil de controlar), definitivamente farei um ecocardiograma e um eletrocardiograma para avaliar a hipertrofia ventricular e outras condições. Dados do estudo FLAIR de fase III estabeleceram recentemente que existem indivíduos com maior risco de eventos cardíacos súbitos.¹⁹

Para a maioria dos pacientes com LLC, prefiro prescrever inibidores BTK de segunda geração versus ibrutinibe, devido ao perfil cardiovascular relativamente melhor com os agentes de segunda geração. No entanto, acho importante considerar os pacientes individualmente ao escolher uma opção de tratamento.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Os mecanismos de resistência aos inibidores covalentes de BTK são cada vez mais bem compreendidos.²⁰ É frequentemente observada uma mutação no sítio de ligação C481 em pacientes que desenvolveram resistência a inibidores covalentes de BTK (p. ex., para acalabrutinibe, ibrutinibe e zanubrutinibe). Como a mutação C481 contribui para a resistência em todos os inibidores BTK covalentes aprovados, a mudança para um inibidor BTK covalente diferente geralmente é ineficaz.

Embora os inibidores BTK covalentes e os inibidores BTK não covalentes (por exemplo, pirtobrutinibe e nemtabrutinibe) tenham o mesmo alvo (isto é, BTK), os inibidores BTK covalentes formam ligações irreversíveis com BTK, enquanto os inibidores BTK não covalentes formam ligações reversíveis. Além disso, em comparação com os inibidores BTK covalentes, os inibidores BTK não covalentes não requerem o resíduo C481 como local de ligação para sua atividade. Consequentemente, os inibidores BTK não covalentes são ativos em pacientes que adquiriram mutações C481 que transmitem resistência.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Dos inibidores não covalentes BTK atualmente sob investigação, o pirtobrutinibe é o mais avançado em termos de desenvolvimento clínico.

Othman Al-Sawaf, MD:
A maioria dos dados de ensaios clínicos que temos sobre o pirtobrutinibe são derivados do estudo BRUIN, que é um estudo de fase I/II em andamento que examina a administração contínua de pirtobrutinibe em pacientes com LLC recidivante/refratária ou linfoma não Hodgkin de células B.²¹

Os pacientes da coorte LLC (n = 261) foram fortemente pré-tratados no início do estudo, tendo a maioria recebido outro inibidor BTK anteriormente. Muitos também tinham uma mutação BTK C481.

Embora os pacientes deste estudo tivessem características desfavoráveis da doença, o pirtobrutinibe foi associado a uma TRG de 68% nos pacientes pré-tratados com um inibidor BTK. A SLP média ainda não foi alcançada em pacientes com uma mediana de 3 linhas de terapia anteriores, incluindo um inibidor BTK, em um acompanhamento médio de 9,4 meses. Isso é importante, pois os pacientes que são fortemente pré-tratados e duplamente refratários aos inibidores BTK e inibidores de BCL-2 podem ser muito difíceis de gerenciar. Esses dados indicam que os inibidores BTK não covalentes têm um perfil de eficácia distinto que é bastante promissor.

A ausência de estudos comparativos dificulta a comparação do perfil de eficácia e segurança do pirtobrutinibe com os de demais inibidores BTK. No entanto, os dados do estudo BRUIN sugerem que as toxicidades cardiovasculares são raras (qualquer grau e grau ≥ 3 de fibrilação atrial: 2% e < 1% dos pacientes, respectivamente; qualquer grau e grau ≥ 3 de hipertensão: 7% e 2%). Ensaios comparativos de fase III em andamento devem fornecer mais informações sobre a eficácia e segurança do pirtobrutinibe no cenário de inibidores BTK.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Dados com pirtobrutinibe em pacientes com LCM tratados anteriormente também vêm do estudo BRUIN.^9,22 Os pacientes da coorte LCM (n = 134) receberam uma mediana de 3 linhas de terapia anteriores, e quase todos os pacientes receberam inibidores covalentes de BTK anteriores, tendo a maioria deles descontinuado a terapia anterior com inibidores de BTK devido à progressão e não à toxicidade.

Entre os pacientes da coorte LCM com terapia anterior com inibidor BTK, o pirtobrutinibe foi associado a uma TRG de 51% e a taxa de RC de 25% em um acompanhamento médio de 8,2 meses. Embora os dados da coorte LCM sejam derivados de um período de acompanhamento muito curto, é intrigante que, embora a maioria dos pacientes fosse resistente aos inibidores BTK covalentes, mais da metade ainda tenha se mostrado sensível à inibição bastante seletiva de BTK.

A duração média da resposta foi de aproximadamente 18 meses, o que significa que as respostas observadas eram duradouras, algo que–dado o perfil de alto risco desses pacientes–é impressionante. Será interessante monitorar os resultados do estudo randomizado de fase III BRUIN-MCL-321 em andamento, que é um estudo comparativo entre o pirtobrutinibe e a escolha do investigador de inibidor BTK (ibrutinibe, acalabrutinibe ou zanubrutinibe) em pacientes com LCM tratado anteriormente (NCT04662255). Este ensaio ambicioso está atualmente recrutando pacientes e tem um design de superioridade.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Uma sobrecarga de LLC pode levar à insuficiência renal.²³ Em pacientes com fenômeno paraneoplásico, o controle do clone da LLC em velocidade moderada é importante e, consequentemente, o tempo de resposta mais profunda. Embora os inibidores BTK sejam altamente eficazes, pode levar muito tempo para atingir a remissão profunda com esses agentes–em alguns casos, mais de 1 ano. Em termos de tempos de resposta, em comparação com os inibidores BTK, as combinações de um inibidor BCL-2 mais um anticorpo anti-CD20 são vantajosas porque estão associadas a respostas rápidas e profundas em pacientes que ainda não foram expostos a essa combinação. Supondo que uma combinação de inibidor BCL-2 mais anticorpo anti-CD20 possa ser entregue com segurança, essa combinação seria minha abordagem preferida neste caso. Alternativamente, se um inibidor BTK for preferido, a adição de um anticorpo anti-CD20 pode ser uma opção.

Othman Al-Sawaf, MD:
Concordo. A adição de um anticorpo anti-CD20 a um inibidor BTK pode acelerar o tempo para uma remissão completa, ou pelo menos uma remissão mais profunda. Além disso, embora não tenha sido definitivamente estabelecido que o nível de linfocitose tem impacto prognóstico na função renal, é importante estar atento aos níveis de linfocitose, principalmente em pacientes com problemas renais e sobrecarga de LLC.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Concordo. Além disso, eu provavelmente monitoraria a proporção de cadeias leves e a carga de cadeias leves em vez da linfocitose. Acho que essas medidas provavelmente seriam uma medida melhor da resposta potencial ao tratamento.

Othman Al-Sawaf, MD:
Todos os inibidores BTK estão associados a algum risco elevado de sangramento SC. No entanto, o risco varia dependendo do inibidor BTK específico. Os inibidores de BTK de segunda geração podem ter menos risco relativo de sangramento do que o ibrutinibe, com base em dados comparativos dos estudos ALPINE e ELEVATE-RR de fase III.^24,25 Por exemplo, foram observados eventos hemorrágicos em 38% dos pacientes que receberam acalabrutinibe e em 51% dos pacientes que receberam ibrutinibe no estudo ELEVATE-RR. Foram relatados hematomas e hemorragias em 22% e 7% dos pacientes que receberam pirtobrutinibe no estudo BRUIN, mas estudos randomizados maiores fornecerão dados mais significativos com esse agente.

Othman Al-Sawaf, MD:
Dados de estudos de coorte retrospectivos examinando a incidência de infecções oportunistas com inibidores de BTK e BCL-2 mostraram que a incidência associada a esses agentes é baixa.²⁶ Na maioria das diretrizes, não há recomendações de profilaxia para prevenir infecções oportunistas, como pneumonia por pneumocystis (PCP). Da mesma forma, não há diretrizes para profilaxia antiviral.

Consequentemente, não uso agentes de profilaxia anti-infecção em minhas consultas, nem recomendamos ou obrigamos essas terapias. As únicas infecções oportunistas que me preocupam em pacientes que recebem inibidores BTK–particularmente naqueles que estão recebendo esteroides em altas doses–são as infecções fúngicas.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Não acho que seja apenas um inibidor BTK que influencia o risco de ocorrência de infecções oportunistas, mas sim o contexto de uso. Existem outros fatores (por exemplo, imunossupressão resultante de condições autoimunes ou uso prolongado de esteroides) além do próprio inibidor BTK que influenciam o risco de infecção oportunista. Isso é apoiado por dados que mostram que quando os inibidores BTK são administrados como terapia de primeira linha, o risco de PCP não parece aumentar. No entanto, em pacientes fortemente pré-tratados que foram profundamente imunossuprimidos por vários anos, a administração de antifúngicos e profilaxia de PCP pode ser apropriada.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Os inibidores BTK covalentes estão associados a um risco de exacerbação após a descontinuação. Deve-se notar que, quando a LLC está em remissão profunda, ela não tende a piorar após a descontinuação da terapia com inibidores BTK. Os dados do estudo ECOG 1912 — um estudo randomizado de fase III comparando uma combinação de ibrutinibe mais rituximabe com fludarabina/ciclofosfamida/rituximabe em pacientes virgens de tratamento com LLC — demonstraram que o ibrutinibe pode estar associado a remissões duráveis de até 2 anos.²⁷ É importante, no entanto, considerar qual será o próximo passo no tratamento antes de descontinuar um inibidor BTK.

Othman Al-Sawaf, MD:
Concordo. Os dados do estudo ECOG 1912 foram surpreendentes, pois basicamente revelaram que, se um paciente tiver uma resposta à terapia com inibidor BTK e interrompê-la devido, por exemplo, à toxicidade, pode haver um tempo prolongado–mais do que uma média de 20 meses no estudo– antes de se observar a progressão sintomática.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Os inibidores BTK covalentes estão associados a um risco de exacerbação após a descontinuação. Deve-se notar que, quando a LLC está em remissão profunda, ela não tende a piorar após a descontinuação da terapia com inibidores BTK. Os dados do estudo ECOG 1912 — um estudo randomizado de fase III comparando uma combinação de ibrutinibe mais rituximabe com fludarabina/ciclofosfamida/rituximabe em pacientes virgens de tratamento com LLC — demonstraram que o ibrutinibe pode estar associado a remissões duráveis de até 2 anos.²⁷ É importante, no entanto, considerar qual será o próximo passo no tratamento antes de descontinuar um inibidor BTK.

Othman Al-Sawaf, MD:
Concordo. Os dados do estudo ECOG 1912 foram surpreendentes, pois basicamente revelaram que, se um paciente tiver uma resposta à terapia com inibidor BTK e interrompê-la devido, por exemplo, à toxicidade, pode haver um tempo prolongado–mais do que uma média de 20 meses no estudo– antes de se observar a progressão sintomática.

Othman Al-Sawaf, MD:
Dados de estudos de coorte retrospectivos examinando a incidência de infecções oportunistas com inibidores de BTK e BCL-2 mostraram que a incidência associada a esses agentes é baixa.²⁶ Na maioria das diretrizes, não há recomendações de profilaxia para prevenir infecções oportunistas, como pneumonia por pneumocystis (PCP). Da mesma forma, não há diretrizes para profilaxia antiviral.

Consequentemente, não uso agentes de profilaxia anti-infecção em minhas consultas, nem recomendamos ou obrigamos essas terapias. As únicas infecções oportunistas que me preocupam em pacientes que recebem inibidores BTK–particularmente naqueles que estão recebendo esteroides em altas doses–são as infecções fúngicas.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Não acho que seja apenas um inibidor BTK que influencia o risco de ocorrência de infecções oportunistas, mas sim o contexto de uso. Existem outros fatores (por exemplo, imunossupressão resultante de condições autoimunes ou uso prolongado de esteroides) além do próprio inibidor BTK que influenciam o risco de infecção oportunista. Isso é apoiado por dados que mostram que quando os inibidores BTK são administrados como terapia de primeira linha, o risco de PCP não parece aumentar. No entanto, em pacientes fortemente pré-tratados que foram profundamente imunossuprimidos por vários anos, a administração de antifúngicos e profilaxia de PCP pode ser apropriada.

Othman Al-Sawaf, MD:
Todos os inibidores BTK estão associados a algum risco elevado de sangramento SC. No entanto, o risco varia dependendo do inibidor BTK específico. Os inibidores de BTK de segunda geração podem ter menos risco relativo de sangramento do que o ibrutinibe, com base em dados comparativos dos estudos ALPINE e ELEVATE-RR de fase III.^24,25 Por exemplo, foram observados eventos hemorrágicos em 38% dos pacientes que receberam acalabrutinibe e em 51% dos pacientes que receberam ibrutinibe no estudo ELEVATE-RR. Foram relatados hematomas e hemorragias em 22% e 7% dos pacientes que receberam pirtobrutinibe no estudo BRUIN, mas estudos randomizados maiores fornecerão dados mais significativos com esse agente.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Uma sobrecarga de LLC pode levar à insuficiência renal.²³ Em pacientes com fenômeno paraneoplásico, o controle do clone da LLC em velocidade moderada é importante e, consequentemente, o tempo de resposta mais profunda. Embora os inibidores BTK sejam altamente eficazes, pode levar muito tempo para atingir a remissão profunda com esses agentes–em alguns casos, mais de 1 ano. Em termos de tempos de resposta, em comparação com os inibidores BTK, as combinações de um inibidor BCL-2 mais um anticorpo anti-CD20 são vantajosas porque estão associadas a respostas rápidas e profundas em pacientes que ainda não foram expostos a essa combinação. Supondo que uma combinação de inibidor BCL-2 mais anticorpo anti-CD20 possa ser entregue com segurança, essa combinação seria minha abordagem preferida neste caso. Alternativamente, se um inibidor BTK for preferido, a adição de um anticorpo anti-CD20 pode ser uma opção.

Othman Al-Sawaf, MD:
Concordo. A adição de um anticorpo anti-CD20 a um inibidor BTK pode acelerar o tempo para uma remissão completa, ou pelo menos uma remissão mais profunda. Além disso, embora não tenha sido definitivamente estabelecido que o nível de linfocitose tem impacto prognóstico na função renal, é importante estar atento aos níveis de linfocitose, principalmente em pacientes com problemas renais e sobrecarga de LLC.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Concordo. Além disso, eu provavelmente monitoraria a proporção de cadeias leves e a carga de cadeias leves em vez da linfocitose. Acho que essas medidas provavelmente seriam uma medida melhor da resposta potencial ao tratamento.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Dados com pirtobrutinibe em pacientes com LCM tratados anteriormente também vêm do estudo BRUIN.^9,22 Os pacientes da coorte LCM (n = 134) receberam uma mediana de 3 linhas de terapia anteriores, e quase todos os pacientes receberam inibidores covalentes de BTK anteriores, tendo a maioria deles descontinuado a terapia anterior com inibidores de BTK devido à progressão e não à toxicidade.

Entre os pacientes da coorte LCM com terapia anterior com inibidor BTK, o pirtobrutinibe foi associado a uma TRG de 51% e a taxa de RC de 25% em um acompanhamento médio de 8,2 meses. Embora os dados da coorte LCM sejam derivados de um período de acompanhamento muito curto, é intrigante que, embora a maioria dos pacientes fosse resistente aos inibidores BTK covalentes, mais da metade ainda tenha se mostrado sensível à inibição bastante seletiva de BTK.

A duração média da resposta foi de aproximadamente 18 meses, o que significa que as respostas observadas eram duradouras, algo que–dado o perfil de alto risco desses pacientes–é impressionante. Será interessante monitorar os resultados do estudo randomizado de fase III BRUIN-MCL-321 em andamento, que é um estudo comparativo entre o pirtobrutinibe e a escolha do investigador de inibidor BTK (ibrutinibe, acalabrutinibe ou zanubrutinibe) em pacientes com LCM tratado anteriormente (NCT04662255). Este ensaio ambicioso está atualmente recrutando pacientes e tem um design de superioridade.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Dos inibidores não covalentes BTK atualmente sob investigação, o pirtobrutinibe é o mais avançado em termos de desenvolvimento clínico.

Othman Al-Sawaf, MD:
A maioria dos dados de ensaios clínicos que temos sobre o pirtobrutinibe são derivados do estudo BRUIN, que é um estudo de fase I/II em andamento que examina a administração contínua de pirtobrutinibe em pacientes com LLC recidivante/refratária ou linfoma não Hodgkin de células B.²¹

Os pacientes da coorte LLC (n = 261) foram fortemente pré-tratados no início do estudo, tendo a maioria recebido outro inibidor BTK anteriormente. Muitos também tinham uma mutação BTK C481.

Embora os pacientes deste estudo tivessem características desfavoráveis da doença, o pirtobrutinibe foi associado a uma TRG de 68% nos pacientes pré-tratados com um inibidor BTK. A SLP média ainda não foi alcançada em pacientes com uma mediana de 3 linhas de terapia anteriores, incluindo um inibidor BTK, em um acompanhamento médio de 9,4 meses. Isso é importante, pois os pacientes que são fortemente pré-tratados e duplamente refratários aos inibidores BTK e inibidores de BCL-2 podem ser muito difíceis de gerenciar. Esses dados indicam que os inibidores BTK não covalentes têm um perfil de eficácia distinto que é bastante promissor.

A ausência de estudos comparativos dificulta a comparação do perfil de eficácia e segurança do pirtobrutinibe com os de demais inibidores BTK. No entanto, os dados do estudo BRUIN sugerem que as toxicidades cardiovasculares são raras (qualquer grau e grau ≥ 3 de fibrilação atrial: 2% e < 1% dos pacientes, respectivamente; qualquer grau e grau ≥ 3 de hipertensão: 7% e 2%). Ensaios comparativos de fase III em andamento devem fornecer mais informações sobre a eficácia e segurança do pirtobrutinibe no cenário de inibidores BTK.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Os mecanismos de resistência aos inibidores covalentes de BTK são cada vez mais bem compreendidos.²⁰ É frequentemente observada uma mutação no sítio de ligação C481 em pacientes que desenvolveram resistência a inibidores covalentes de BTK (p. ex., para acalabrutinibe, ibrutinibe e zanubrutinibe). Como a mutação C481 contribui para a resistência em todos os inibidores BTK covalentes aprovados, a mudança para um inibidor BTK covalente diferente geralmente é ineficaz.

Embora os inibidores BTK covalentes e os inibidores BTK não covalentes (por exemplo, pirtobrutinibe e nemtabrutinibe) tenham o mesmo alvo (isto é, BTK), os inibidores BTK covalentes formam ligações irreversíveis com BTK, enquanto os inibidores BTK não covalentes formam ligações reversíveis. Além disso, em comparação com os inibidores BTK covalentes, os inibidores BTK não covalentes não requerem o resíduo C481 como local de ligação para sua atividade. Consequentemente, os inibidores BTK não covalentes são ativos em pacientes que adquiriram mutações C481 que transmitem resistência.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Não encaminho automaticamente todos os meus pacientes a um cardiologista. Normalmente, avalio o risco cardiovascular do paciente e evito os inibidores BTK se julgar que o paciente esteja em risco particularmente alto. Quanto à utilização de inibidor BTK, isso também dependeria de quais opções de tratamento estivessem disponíveis para o paciente específico.

Se os pacientes tiverem problemas cardiovasculares específicos (por exemplo, hipertensão difícil de controlar), definitivamente farei um ecocardiograma e um eletrocardiograma para avaliar a hipertrofia ventricular e outras condições. Dados do estudo FLAIR de fase III estabeleceram recentemente que existem indivíduos com maior risco de eventos cardíacos súbitos.¹⁹

Para a maioria dos pacientes com LLC, prefiro prescrever inibidores BTK de segunda geração versus ibrutinibe, devido ao perfil cardiovascular relativamente melhor com os agentes de segunda geração. No entanto, acho importante considerar os pacientes individualmente ao escolher uma opção de tratamento.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Os inibidores BTK de segunda geração, zanubrutinibe e acalabrutinibe estão associados a taxas mais baixas de fibrilação atrial em comparação com o ibrutinibe, um inibidor BTK de primeira geração.^17,18 Dito isto, para pacientes com histórico de fibrilação atrial e hipertensão, posso preferir terapia de DF com um regime baseado em venetoclax vs. terapia contínua com um inibidor BTK aprovado. No entanto, há claramente um debate a ser feito sobre os prós e contras da terapia à base de venetoclax versus terapia com inibidor BTK de segunda geração para esses pacientes.